復旦大學醫(yī)學免疫學課程腫瘤免疫講訴

1、,腫 瘤 免 疫,一、腫 瘤 抗 原 二、機體的腫瘤免疫效應機制 三、腫瘤的免疫逃逸機制 四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則,研究歷史：1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。1970年代：IL-2、細胞及體液免疫抗腫瘤研究。1980年代：Steven. Rosenberg. LAK. TIL治療黑色素瘤等腫瘤1985年：生物治療腫瘤的提出,一、腫 瘤 抗 原,常見腫瘤抗原及其特點

2、 種類 型別 舉例 可能機制 識別 排斥抗原 T細胞、B細胞正常細胞基因黑色素瘤MAGE“沉默基因”激活 ＋ ？ ？編碼的產物 肥大細胞腫瘤抗原P81

3、5A“沉默基因”激活 ＋ －－ 癌胚抗原CEA 再生細胞擴增 － ＋ 弱 克隆性抗原 獨特型 克隆擴增 － ＋ 弱 癌基因產物 Her-2/neu 過度表達 － + － 粘附分子 CD44

4、 剪切突變產物 － + － 突變細胞基因 癌基因突變產物 Mut,P21ras 點突變 + － ？編碼的產物 抑癌基因突變產物 Mut.P53 點突變 ？ + ？ 內部融合蛋白 Mut.EGFR

5、 內部缺失 ？ + ？ 嵌和蛋白 bcr-abl 基因易位 + + ？ 病毒基因產物 轉化基因產物 SV40T 外源基因表達 + + +未知基因起源 移植抗原 紫外線或甲基 ？ + － + 產物

6、 膽蒽誘發(fā)的腫瘤,,,,1、根據腫瘤抗原特異性的分類法 TSA：Tumor specific antigen腫瘤特異性抗原 僅在腫瘤細胞表達而正常細胞所沒有的抗原。 包括突變細胞基因編碼的腫瘤抗原、未知基因編碼的腫瘤個體特異性抗原TAA：Tumor associated Antigen 腫瘤相關抗原 在正常細胞也表達的抗原，在腫瘤細胞上表達存在量的差異或是異位表達。

7、包括正常細胞基因編碼的腫瘤抗原和病毒基因編碼的腫瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：Tumor rejection Antigen 腫瘤排斥抗原 既可以是TSA（稱TSRA） ，也可以是TAA（稱TARA） 特點：表達于腫瘤細胞表面，易被識別并可作為免疫細胞攻擊的靶抗原 腫瘤免疫治療的基礎,2、根據腫瘤誘發(fā)和發(fā)生情況的分類法 化學致癌劑：苯、二甲苯芳香族類致

8、基因突變作用 物理致癌劑：x-ray、原子核、紫外線、DNA損傷基因突變、 染色體斷裂 病毒： DNA、RNA 1) 正常細胞基因編碼的腫瘤抗原 2) 突變細胞基因編碼的腫瘤抗原 3) 病毒基因編碼的腫瘤抗原,1) 正常細胞基因編碼的腫瘤抗原,2) 突變細胞基因編碼的腫瘤抗原,腫瘤抗原及其主要特點：1.    大多數

9、腫瘤特異性抗原屬于某些腫瘤的共有抗原2.    來源：正常細胞基因、突變基因的產物、病毒基因的產物3.    表達在細胞膜表面具有較強的抗原性，胞內表達則抗原性 較弱。4.     共刺激分子的表達及凋亡表達。5.      腫瘤抗原檢測對診療、

10、預后的參考性。,二、機體的腫瘤免疫效應機制 1、免疫監(jiān)視學說 2、體液免疫機制 雙重作用： 1)   APC作用 2)   分泌抗體：（1）CDC (2)ADCC （3）抗體的調理作用 （4）抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體 （5）抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失,4、NK細胞、K細胞 選擇性殺傷MHC-I表達低下的腫瘤細胞 抵抗腫瘤

11、轉移 4、gdT細胞 直接殺傷腫瘤，產生多種細胞因子5、巨噬細胞 1)  APC 2)  ADCC或直接殺傷靶細胞 3) 產生某些物質（如EGF，TGF-?)促腫瘤生長和轉移,三、腫瘤的免疫逃逸機制 1、與腫瘤細胞有關的因素： 2、與宿主免疫系統(tǒng)有關的因素：,1、與腫瘤細胞有關的因素： 1)    腫瘤細胞的抗原

12、缺失或抗原調變：抗原決定簇 的減少或丟失 2)     腫瘤細胞的“漏逸” 3)     瘤細胞本身呈遞抗原功能的缺陷：MHC I類 分子表達低下 4)      瘤細胞導致的免疫抑制：TGF-b，前列腺素 5) 

13、     腫瘤細胞缺乏必要的協(xié)同刺激信號 6)      腫瘤細胞表達FasL,導致T細胞凋亡,四、腫瘤免疫診斷和免疫治療的原則 1、腫瘤的免疫診斷 2、腫瘤的免疫治療 主動免疫治療、被動免疫治療 1) 腫瘤疫苗：（主動免疫） (1)    瘤細胞的異質化、MHC基因轉入

14、 (2) 基因轉染：IL-2、GM-CSF、B7 (3)     編碼腫瘤抗原的基因編碼插入重組病毒疫苗載體 (4)     融合蛋白、基因：Tu-Cks、Tu-DC (5)     抗原化抗體：Ag based Ab,,epitope,,,Antibodized Antig

15、en,2) ACI (被動免疫治療 Adoptive cellular Immunotherapy) LAK，TIL，CKs，CTL 3) 免疫毒素： Ag(TAA) Ab偶聯毒素、抗癌藥物、放射性核素導向治療 4) 中西醫(yī)結合,DENDRITIC CELLS AS THERAPEUTIC VACCINES AGAINST CANCER,Rosenberg, S. A.

16、, Yang, J. C. & Restifo, N. P. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Med. 10, 909?915 (2004).,掌握腫瘤抗原的概念掌握腫瘤免疫逃逸的機制熟悉機體對腫瘤抗原的免疫應答了解腫瘤免疫診斷、治療和預防,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“