類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療的變遷

1、今非昔比：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療的變遷,福建醫(yī)科大學(xué)附屬武警醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 李憶農(nóng),,,,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明、以慢性對(duì)稱性進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫病。,,我國(guó)患病率約0.32 %～0.36 %。如未早期規(guī)范診療,極易導(dǎo)致殘疾并帶來(lái)莫大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。（福建省3800萬(wàn)人口10萬(wàn)RA大軍）,,減少致殘的關(guān)鍵是早期診斷和強(qiáng)化治療。為此，近10年來(lái)，診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷手段不斷更新治療理念和治療技術(shù)巨大發(fā)展,一

2、、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷的變遷,診斷新標(biāo)準(zhǔn)X線權(quán)重增加、CCP抗體引入炎癥反應(yīng)物引入晨僵、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)退出診斷新手段MRI超聲,1987年修訂的類風(fēng)關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),1、晨僵: 至少1小時(shí) (≥6周)2、多關(guān)節(jié)炎: 14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中≥3個(gè)同時(shí)腫脹或積液(≥6周) 3、手關(guān)節(jié)炎: 腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫脹(≥6周)4、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎(≥6周)5、皮下結(jié)節(jié)6、X線: 手和腕關(guān)節(jié)的X線改變7、類風(fēng)濕因子: 類風(fēng)濕因子陽(yáng)性(該

3、滴度在正常人的陽(yáng)性率 <5%)具備4條或4條以上，即可診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,,EULAR/ACR2009標(biāo)準(zhǔn),沒有原因的關(guān)節(jié)炎>=1常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕即可診斷RA 常規(guī)X線檢查沒有有典型RA侵蝕進(jìn)行RA評(píng)估系統(tǒng),,6分或以上肯定RA診斷,ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn),2010 ACR/EULAR RA分類流程圖,關(guān)節(jié)腫脹≥1個(gè),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn),目前不能分類為RA,常

4、規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕,可用其他病解釋,目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別,排除其它疾病為前提常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕直接診斷RA強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件,,盡管60 %～80%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有高水平類風(fēng)濕因子,但類風(fēng)濕因子陽(yáng)性還見于慢性感染、其他結(jié)締組織病及正常老年人。因

5、此，不能憑類風(fēng)濕因子陽(yáng)性就診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。,,隨著研究的不斷深入,1998 年又發(fā)現(xiàn)了抗聚纖蛋白蛋白識(shí)別的抗原決定簇是含瓜氨酸的肽序列并由此發(fā)現(xiàn)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的高度特異性自身抗體,即抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體) 。,,2000 年以后,國(guó)內(nèi)已開展了抗CCP抗體的檢測(cè)工作,并證實(shí)了該抗體對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 尤其對(duì)早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 的診斷具有很高的敏感性和特異性,且與病情嚴(yán)重性以及骨破壞相關(guān)。福清林星主任是我省最早關(guān)注、研

6、究和將CCP抗體應(yīng)用于臨床的醫(yī)生,,核磁共振顯像核磁共振顯像有無(wú)創(chuàng)性、可獲得任意斷面圖像等優(yōu)點(diǎn)。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜炎嚴(yán)重程度與骨侵蝕的發(fā)生密切相關(guān),而MRI可對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜炎的程度進(jìn)行量化,,MRI能在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病4個(gè)月內(nèi)檢測(cè)出滑膜炎及骨侵蝕改變,因而可更精確的對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行評(píng)估,并制定出合適的治療方案。,關(guān)節(jié)B 型超聲,膝關(guān)節(jié)B 型超聲作為一種無(wú)創(chuàng)傷的、簡(jiǎn)便易行的檢查手段,若與其他方法相結(jié)合,將有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

7、炎的早期診斷。,二、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的變遷,治療新理念目標(biāo)治療分層治療治療新手段新的DMARDS的加入生物DMARDS的興起新的非藥物治療手段,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的目標(biāo),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)是防止關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)關(guān)節(jié)功能、最大限度提高患者生活質(zhì)量，因此，抓住治療時(shí)機(jī)很重要。,,,,1996年,,,2002年,HCQSSZMTXAzaD-pen Gold,HCQSSZMTXAzaD-penGoldLe

8、flumomideEtanerceptInfliximabMinocylineCyclosporineImmunoadsorption,,,Arthritis Rheum 2002,46: 328-346; 2008, 59:762-784,改善病情藥物（DMARD）ACR的RA治療指南/推薦的比較,2008年,HCQSSZMTXLEFMinocyclineBiologics Abatacept

9、 Adalimumab Etanercept Infliximab Rituximab,若干新的DMARDS,中國(guó)傳統(tǒng)特色－帕夫林中國(guó)率先上市－艾拉莫德南美蘆薈提取物－雙醋瑞茵,β-D-Glucopyranoside,5,6-[(benzoyloxy) methyl ].tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]p

10、etalen-1a(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5a,5aα,5bα)]-,芍藥苷結(jié)構(gòu)式,天然成分清楚：由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷，苯甲酰芍藥苷等5種單體組成。,帕夫林－－作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥,國(guó)家西藥II類新藥,,-帕夫林,白芍總苷作用機(jī)制—抑制抗原遞呈,,,,作用于免疫應(yīng)答上游，抑制抗原遞呈，從而降低淋巴細(xì)胞的過度增殖分化,TGP抑制DC成熟的模型示意圖,1 Z. Zhou et

11、al. International Immunopharma cology 14 (2012) 275–282,TGP抑制DC成熟，進(jìn)而抑制免疫介導(dǎo)的炎癥,Z. Zhou et al. International Immunopharmacology 14 (2012) 275–282,,Ying et al. Arch Med Sci 2011; 7, 4: 604-612,白芍總苷保肝作用,,TGP能抑制CCl4誘導(dǎo)肝損傷大鼠ALT

12、升高,TGP抑制TNF-α,iNOS上升； 使HO-1的表達(dá)進(jìn)一步升高。,白芍總苷能保護(hù)CCl4誘導(dǎo)的氧化損傷，機(jī)制可能是通過增加HO-1的表達(dá)和抑制促炎因子的表達(dá)。,TGP組BMD值明顯高于AIA組,TGP能抑制抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（AIA）關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松和防止軟骨下骨質(zhì)破壞的發(fā)生,Wei et al. BMC Complementary and Alternative Medicine 2013, 13:186,TGP通過抑制RANK

13、L的表達(dá)，改變RANKL/OPG（核因子kB活化因子受體配體/護(hù)骨素 ）比值，從而抑制關(guān)節(jié)旁骨質(zhì)疏松。,TGP組RANKL/OPG比值低于AIA組,白芍總苷風(fēng)濕疾病動(dòng)物模型研究—關(guān)節(jié)炎,,TGP與MTX聯(lián)合應(yīng)用能較好地緩解JIA患者的關(guān)節(jié)癥狀, 縮短患者癥狀改善的時(shí)間,TGP可應(yīng)用于特殊人群：JIA,,曹蘭芳，趙瑜，顧越英，等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2006年2月第10卷第2期.,TGP治療UA療效與MTX相當(dāng),24周后兩組療效比較,備注

14、：兩組均口服醋氯芬酸腸溶片100mg, bid,,TGP較MTX不良反應(yīng)少,李燕，于學(xué)軍，胡俊平，等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012年第39卷第3期,TGP早期應(yīng)用延緩病程進(jìn)展,,聯(lián)用TGP治療活動(dòng)期RA，提高療效,治療12周后ACR緩解率,王妤，李軍霞，李小峰. 中國(guó)醫(yī)療前言，2011年10月第6卷第19期.,活動(dòng)期聯(lián)合用藥，協(xié)同增效,,TGP可以降低MTX聯(lián)合LEF治療中重度RA所致的肝功能異常的發(fā)生率，同時(shí)降低肝損程度,肝損程度（＞UL

15、N）,24周兩組肝功異常發(fā)生率,Z. Chen et al. International Immunopharmacology . 2013,15:474–477.李志軍,徐亮，李向培，等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013年3月第17卷第3期.,發(fā)生率從34.83%降到9.52%,肝損程度明顯降低,,活動(dòng)期聯(lián)合用藥，降低肝損,,1 獨(dú)特的作用機(jī)制：帕夫林作用于抗原遞呈階段。2 應(yīng)用于多種風(fēng)濕疾?。篟A、AS、SLE、SS、……3

16、 應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同時(shí)期： 早 期 活動(dòng)期 維持期應(yīng)用于風(fēng)濕疾病的不同人群： 兒童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-作用于源頭的風(fēng)濕免疫性疾病的基礎(chǔ)用藥,,1,2,3,4,IL-1抑制劑－雙醋瑞茵雙醋瑞因,抑制細(xì)胞因子：IL-1、IL-6和 TNF-? Pelletier JM et al, J Rheum1998；25：753-62抑制NO和iNOS的過度合成 Pelletier JP,

17、 et al . Clin Exp Rheumatol. 2003 ;21(2):171-7抑制金屬蛋白酶MMP Tamura et al, J Osteoarthritis Cartilage 2001;9:257-63促合成因子(TGF- β)增加 Felisaz N et al, Osteoarthritis Cartilage 1999;7(3):255-67,,安必丁治療骨關(guān)節(jié)炎的meta分析,A Meta-a

18、nalysis of Controlled Clinical Studies With Diacerein in the Treatment of Osteoarthritis,Burkhard F. Leeb,雙醋瑞因,艾拉莫德治療RA的作用機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的表達(dá)抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白 獨(dú)特的骨保護(hù)作用：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前

19、發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD抑制破骨細(xì)胞生成 抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨,艾拉莫德結(jié)構(gòu)式,艾拉莫德治療RA機(jī)制及其獨(dú)特性,免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-ΚB的活性抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. 抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白獨(dú)特的骨保護(hù)作用： 抑

20、制破骨細(xì)胞生成、抑制RANKL通路抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨 促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的DMARD,艾得辛不同于其他DAMRD在FLS中，艾拉莫德選擇抑制IL-17信號(hào)，而MTX則選擇抑制IFN-γ信號(hào)；對(duì)于淋巴細(xì)胞，艾拉莫德主要抑制B細(xì)胞，而MTX主要抑制T細(xì)胞；對(duì)于骨細(xì)胞，二者均抑制破骨細(xì)胞（艾拉莫德不抑制破骨細(xì)胞增殖，MTX抑制增殖）；艾拉莫德可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，MTX

21、則無(wú)此作用,新的治療藥物 -生物制劑（生物DMARD）的誕生,目前用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑包括: (1) TNF 抑制劑:如人/ 鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體（類克）、TNF 受體與IgG-Fc區(qū)的融合蛋白和（益賽普），人抗TNF的單克隆抗體（阿達(dá)木單抗）; (2) 白介素6受體拮抗劑(雅美羅）; (3) 抗 B 細(xì)胞的CD20 單抗: 利妥昔（美羅華）。,腫瘤壞死因子α—導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)內(nèi)有大

22、量腫瘤壞死因子α存在研究證實(shí)腫瘤壞死因子α是導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)最愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)，由于人體過多的分泌一種小分子物質(zhì)——腫瘤壞死因子α，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出現(xiàn)炎癥，關(guān)節(jié)液的分泌增多，引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，炎癥進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)骨質(zhì)，引起關(guān)節(jié)骨質(zhì)嚴(yán)重流失和損毀，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，導(dǎo)致殘疾,Medical Affairs,腫瘤壞死因子α—導(dǎo)致殘疾的罪魁禍?zhǔn)?益賽普（etanercept）,通用名：注射用重組人II型腫瘤

23、壞死因子受體-抗體融合蛋白依那西普（國(guó)外通用名）結(jié)構(gòu)：II型TNF受體P75的細(xì)胞外部分和人IgG1的Fc段形成的融合蛋白100%人源TNF受體-抗體融合蛋白,益賽普競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合TNF，阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。,益賽普－作用機(jī)理,益賽普迅速控制RA炎癥,益賽普25mg x2/周，迅速控制炎癥,胡大偉，鮑春德，陳順樂等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668,益賽普迅速改善RA患者

24、功能,休息痛,握力,腫脹關(guān)節(jié)數(shù),晨僵,壓痛關(guān)節(jié)數(shù),指標(biāo)改善百分比,胡大偉，鮑春德，陳順樂等. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,11:664-668,類克—— TNF-a特異性單克隆抗體,臨床數(shù)據(jù)顯示，類克®在大多數(shù)成年患者身上不僅能夠有效的控制關(guān)節(jié)發(fā)炎，緩解疼痛、腫脹等癥狀，同時(shí)能夠有效的預(yù)防骨質(zhì)破壞，防止殘疾,,使用類克®，防止殘疾！,類克®的優(yōu)勢(shì),迅速緩解癥狀改善活動(dòng)能力防止殘疾發(fā)生個(gè)體化治療

25、使用簡(jiǎn)易方便安全可信賴,雅美羅? 的作用機(jī)制,雅美羅?（托珠單抗）全球首個(gè)拮抗IL-6受體的人源化單克隆抗體研發(fā)者由羅氏制藥 與日本中外制藥株式會(huì)社 (Chugai) 共同研發(fā),雅美羅在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的作用,大量臨床研究結(jié)果證明，雅美羅? 為DMARD療效不佳的中重度活動(dòng)性RA患者帶來(lái)顯著臨床獲益,全面緩解關(guān)節(jié)炎癥快速顯著改善臨床癥狀體征1抑制影像學(xué)進(jìn)展2改善身體機(jī)能3,4強(qiáng)效改善系統(tǒng)表現(xiàn)急性期反應(yīng)物恢復(fù)正常水平

26、4,5顯著升高血紅蛋白水平4,5,6改善長(zhǎng)期生活質(zhì)量5,6,,雅美羅,關(guān)節(jié)腫脹和壓痛腱鞘炎/滑囊炎骨及軟骨破壞關(guān)節(jié)畸形運(yùn)動(dòng)范圍受限等,關(guān)節(jié)炎癥,系統(tǒng)性表現(xiàn),乏力貧血骨質(zhì)疏松心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加,Yazici Y et. al, Ann Rheum Dis 2012;71:198–205Fleischmann RM et. al, J Rheumatol 2013;40:113–26;Smolen J

27、S, et al. Lancet 2008; 371:987–997Genovese MC, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:2968–2980.Nishimoto N et. al, Ann Rheum Dis 2009;68:1580–1584Nishimoto N et. al, Mod Rheumatol 2010;20:222–232.,新的治療手段：免疫凈化治療,免疫吸附、單個(gè)核細(xì)胞

28、清除、血漿置換等免疫凈化治療對(duì)危重和難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較肯定療效這一系列方法可用于正規(guī)治療無(wú)效且血清中有高滴度自身抗體的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,必須與病情改善藥聯(lián)合應(yīng)用才能有利于疾病的長(zhǎng)期緩解。,新的治療手段：外周血干細(xì)胞移植,大劑量化療和外周血干細(xì)胞移植在國(guó)內(nèi)已開始用于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療。,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新的理念：機(jī)會(huì)窗理論,新的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,新的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,新的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,采

29、用達(dá)標(biāo)控制(tight control)    “達(dá)標(biāo)控制”的目的就是通過積極有效的治療，在一定時(shí)間內(nèi)將炎癥或病情活動(dòng)度降至較低水平或達(dá)到臨床緩解，以阻斷關(guān)節(jié)破壞及關(guān)節(jié)外損傷,新的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,TICORA研究對(duì)比了“達(dá)標(biāo)控制”與傳統(tǒng)治療的療效及預(yù)后其治療目標(biāo)是2年內(nèi)使RA患者的DAS28比基線降低1.2，或降至2.4以下，或達(dá)臨床緩解(DAS28<1.6)。,新的理念：類風(fēng)濕

30、關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,結(jié)果顯示，“達(dá)標(biāo)控制”治療組均明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組“達(dá)標(biāo)控制”組在影像學(xué)進(jìn)展、關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量等方面均較傳統(tǒng)治療組具有明顯的優(yōu)勢(shì)。CAMERA研究所獲得的結(jié)果也相類似。,新的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,值得一提的是，在上述兩項(xiàng)研究中“達(dá)標(biāo)控制”治療均為1個(gè)月隨訪1次，而傳統(tǒng)治療為3個(gè)月隨訪1次。,新的理念：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目標(biāo)治療,因此，與傳統(tǒng)治療方案相比，“達(dá)標(biāo)控制”的含義不僅僅是用藥方案上的強(qiáng)化，還有隨