非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識診斷篇治療篇

1、非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識（診斷部分）,Derek Yan,,,,,2012年肺癌發(fā)病率,全球年估計值1160萬新病例 （2008年數(shù)據(jù)）美國年估計值2226,160 新病例約85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）3 >50%的非小細(xì)胞肺癌是在晚期診斷出的 （淋巴結(jié)受侵或轉(zhuǎn)移）4,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA C

2、ancer J Clin 2012;62:10–293. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 20124. http://seer.cancer.gov. Accessed Oct 8th , 2012,肺癌是最常見癌癥的死因，全球每年有138萬人死于肺癌 （占癌癥總死亡人數(shù)的18.2% ）1美國2012年的估計值2160,340人死于肺癌，多于乳腺癌、結(jié)直腸癌

3、和前列腺癌合計的死亡人數(shù)。,,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:10–29,肺癌居于致死癌癥首位,肺癌結(jié)直腸癌乳腺癌前列腺癌,統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌 的5年存活率很低。 根據(jù)2001-2007年間對美國患者的統(tǒng)計，診斷為

4、非小細(xì)胞肺癌晚期階段（已轉(zhuǎn)移的癌癥）的患者相對5年存活率為3.8%。,,http://seer.cancer.gov. Accessed Oct 4th, 2012,肺癌的死亡,所有階段局部區(qū)域遠(yuǎn)處無分期,估計的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN),Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90,發(fā)達(dá)國家,全球,新病例,死亡人數(shù),肺癌的病因,空氣污染油煙，汽車廢氣，工業(yè)廢氣等

5、職業(yè)致癌因子石棉，無機(jī)砷，氡，鉻，煤煙電離輻射自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的射線飲食與營養(yǎng)維生素A，β胡蘿卜素等抑制致癌物質(zhì)攝入不足遺傳因素原癌基因突變，抑癌基因失活其它因素病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結(jié)核,慢支炎等,美國人口肺癌發(fā)生率與吸煙率的關(guān)系：20年的間隔,,肺的解剖結(jié)構(gòu)——大體結(jié)構(gòu),,左肺2葉，右肺3葉,肺的解剖結(jié)構(gòu)——支氣管分級和淋巴結(jié)分組,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,13

6、6: 260,肺癌的病理學(xué)分類——大體類型,中央型，主支氣管或葉支氣管，肺門處腫塊,周圍型，近周邊部，與支氣管關(guān)系不明顯,彌漫型，多個粟粒狀結(jié)節(jié)，較少見,小細(xì)胞肺癌(SCLC )約占肺癌的1/5，惡性度高發(fā)病年齡較輕（40－50歲）多位于肺門附近的大支氣管生長快，侵襲力強(qiáng)轉(zhuǎn)移早對放療和化療較敏感,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)鱗狀細(xì)胞癌squamous腺癌adeno（包括細(xì)支氣管肺泡癌BAC）腺鱗癌 (腺癌混雜亞型)大細(xì)

7、胞肺癌large cell依不同組織學(xué)類型，表現(xiàn)不同對放化療敏感性較差,肺癌的組織學(xué)分型,小細(xì)胞肺癌 正常肺組織 肺腺癌 正常肺組織 肺鱗癌 大細(xì)胞肺癌,,,* 因為診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，總和不等于 100%。,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices o

8、f Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui,30%鱗狀細(xì)胞癌,18%小細(xì)胞肺癌,40%腺癌,15%大細(xì)胞癌,肺癌的組織學(xué)分型,鱗癌多發(fā)于大支氣管，中央型多見發(fā)病年齡較大根據(jù)分化程度可分為高、中、低分化高分化者可見角化珠、細(xì)胞間橋等鱗狀上皮特征預(yù)后差，化療較不敏感,腺癌女性多見多發(fā)生于較小支氣管上皮，周圍型多見分化程度不等，分化最好的為細(xì)支氣管肺泡癌歷史上術(shù)后療效較鱗癌差，目前隨著新

9、化療藥物的出現(xiàn)，預(yù)后提高,大細(xì)胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高,肺癌主要組織學(xué)類型的特征,,2012,UnknownKRAS mutationEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification,,,,,,,,

10、,,,,個體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點(diǎn)的治療方法 。非小細(xì)胞肺癌以前被認(rèn)為是單一的疾病，目前研究其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤。,Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:1601–1611Figures adapted from Pao and Girard, Lan

11、cet Oncol 2011; 12:175–80and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,非小細(xì)胞肺癌的個體化治療:一種新思路,腺癌鱗癌大細(xì)胞癌,未知,傳統(tǒng)觀點(diǎn),未知KRAS突變EGFR突變BRAF突變ALK重排MEK突變PIK3CA突變HER2突變ROS1融合RET易位MET擴(kuò)增,早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時病變已進(jìn)展

12、臨床表現(xiàn)與部位、大小、 類型、發(fā)展階段、有無并發(fā)癥有關(guān)肺癌四大癥狀：原發(fā)腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等腫瘤局部擴(kuò)展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等肺外表現(xiàn) 激素、抗原、酶,,肺癌的診斷：臨床表現(xiàn),影像學(xué)檢查胸部X線檢查，胸部CT檢查； PET；磁共振（

13、MRI），支氣管造影組織細(xì)胞學(xué)檢查痰脫落細(xì)胞檢查胸腔積液者：胸水癌細(xì)胞，胸膜活檢CT引導(dǎo)下細(xì)胞學(xué)檢查組織活檢經(jīng)氣管鏡肺活檢CT導(dǎo)向下，行經(jīng)皮肺穿刺活檢胸腔鏡，縱隔鏡，開胸探查頸部、鎖骨上、腋下淋巴結(jié)活檢,肺癌的診斷：客觀檢查,,,支氣管鏡 & 細(xì)針活檢標(biāo)本標(biāo)本小可用于分子病理診斷的組織有限,手術(shù)切除標(biāo)本標(biāo)本充足,肺癌的分期：TNM臨床分期,UICC最新TNM分期標(biāo)準(zhǔn)第七版2010年1月1日開始實施是全

14、球腫瘤研究和治療領(lǐng)域的一件大事，是推動新一輪腫瘤診斷和治療技術(shù)發(fā)展的重要指導(dǎo)性文件,肺癌的分期：TNM臨床分期,,根據(jù)相應(yīng)的TNM組合分為I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分為A和B期,肺癌的分期：TNM臨床分期,I 期,腫瘤?。ā?cm），不累及其他部位,II 期,腫瘤較?。ā?cm），僅累及附近的區(qū)域淋巴結(jié),Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的分期：TN

15、M臨床分期,腫瘤大（≤3cm）但僅限于一側(cè)肺，但可累及縱隔或?qū)?cè)的區(qū)域淋巴結(jié),腫瘤大小不限但累及了對側(cè)肺或縱隔重要器官，或發(fā)生全身其他部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,III 期,IV 期,Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.,肺癌的分期：臨床診斷時的肺癌分期,,最重要的預(yù)后因素之一：體力狀態(tài)評分,活檢病理報告,,,25,,,非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)樣式,右肺上葉腺癌T3N2M1（骨）—— IV期c右肺上葉腺癌

16、T3N2M1（骨）—— IV期,26,p右肺上葉腺癌T2N1M0 —— IIb期,總結(jié),非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時已是晚期中早期患者首選手術(shù)切除，但大部分患者均會復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)即為晚期患者個體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織小活檢：氣管鏡、肺穿刺（細(xì)胞學(xué) NO）大活檢：手術(shù)切除、鎖骨上淋巴結(jié)活檢,非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)知識（治療部分）,Derek Yan,肺癌是一種花費(fèi)很高的疾病，不論是直接費(fèi)用（比

17、如治療和資源使用）還是間接費(fèi)用（比如生產(chǎn)力的損失）。住院治療是肺癌直接費(fèi)用的主要原因。早期治療失敗會造成治療費(fèi)用的顯著增加。,,肺癌每月平均總治療費(fèi)用分布（美國）,Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),門診化療9%,門診化驗2%,門診就診35%,住院49%,門診處方4%,急診就診1%,,早期NSCLC治愈為目標(biāo)防止復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移促進(jìn)恢復(fù)避免治療的長期不良健康影

18、響 選擇獲益的患者,目標(biāo)通過治愈或延緩病變進(jìn)展來延長生存期緩解癥狀改善生活質(zhì)量最大限度地減少治療所帶來的不良反應(yīng),晚期NSCLC提高生存為目標(biāo)緩解癥狀預(yù)防并發(fā)癥提高生活質(zhì)量延長生存期,治療目標(biāo),多學(xué)科綜合治療原則：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。規(guī)范化治療原則：由權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織多學(xué)科專家顧問團(tuán)經(jīng)討論，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，

19、結(jié)合臨床實踐和最新的臨床研究進(jìn)展，對某種腫瘤的診斷和治療提出標(biāo)準(zhǔn)化診治策略和手段。權(quán)威性：權(quán)威專家推薦，得到廣泛的認(rèn)可和證實，能有效指導(dǎo)臨床實踐實用性：符合臨床實踐的需要并具有可操作性時效性：定期更新，根據(jù)最新的醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展和研究進(jìn)展不斷修改完善適用性：臨床應(yīng)用時應(yīng)需要根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況進(jìn)行討論修改參考性：需要臨床醫(yī)生根據(jù)病人的實際情況進(jìn)行綜合的判斷個體化治療原則：腫瘤治療的發(fā)展方向。,治療原則,NSCLC多學(xué)科綜合治療中應(yīng)用

20、的標(biāo)準(zhǔn)治療方式主要包括：,治療方法,手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療生物靶向治療支持治療,全肺切除術(shù)（20世紀(jì)40－50年代） 1933年Graham施行全肺切除術(shù)治療肺癌，創(chuàng)立肺癌外科里程碑 肺葉切除術(shù)(60年代) 開始認(rèn)識到全肺切除術(shù)并不是理想術(shù)式，肺葉切除術(shù)更為優(yōu)越多種改進(jìn)術(shù)式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能為指導(dǎo)思想，創(chuàng)立了各種支氣管、隆突切除成形術(shù)式區(qū)域淋巴結(jié)清掃（80年代

21、） 完成了國際統(tǒng)一的肺癌胸腔淋巴結(jié)分區(qū)和分組的劃定心血管外科技術(shù)（90年代） 用于局部晚期肺癌的擴(kuò)大切除和心臟大血管的重建21世紀(jì)：手術(shù)治療成為多學(xué)科綜合治療的有機(jī)組成部分,NSCLC的手術(shù)治療,并發(fā)癥減少,針對性提高,較敏感，作為綜合方法之一不適宜手術(shù)或拒絕手術(shù)的各期NSCLC早期NSCLC術(shù)后放療晚期NSCLC局部姑息性放療轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療,放療的副作用近期副作用：放療部位的皮膚灼傷/潰瘍脫發(fā)疲

22、勞惡心、嘔吐骨髓抑制遠(yuǎn)期副作用：第二原發(fā)瘤,放療的方式傳統(tǒng)放療三維適形放療（3DCRT）調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）化放療質(zhì)子/重離子放療,NSCLC的放射治療,,,化療的目的是根除腫瘤細(xì)胞肺癌病人在診斷時大部分（2/3）超越了手術(shù)切除的范圍，1/2已經(jīng)有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的地位,NSCLC的化學(xué)治療,NSCLC主要化療藥物,,體力狀態(tài)可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標(biāo)準(zhǔn)化療方案含鉑化療方

23、案共4～6周期不能耐受的患者可考慮不含鉑的聯(lián)合雙藥方案或單藥化療方案,NSCLC的化學(xué)治療,,NSCLC的化放療,含鉑/不含鉑雙藥聯(lián)合同步或序貫放療用于早期或局部晚期NSCLC同步化放療療效由于序貫，但副反應(yīng)較大化療藥物的放射增敏作用（5-Fu、鉑類、紫杉醇、吉西他濱）,各種抗癌藥共有的不良反應(yīng)：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速的組織骨髓抑制胃腸道反應(yīng)脫發(fā)局部刺激過敏反應(yīng),部分抗癌藥的特殊不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：MTX，Ar

24、a-C呼吸系統(tǒng)反應(yīng)：MTX心臟反應(yīng)：蒽環(huán)類肝臟反應(yīng)： Ara-C泌尿系統(tǒng)反應(yīng)：大劑量CTX皮膚反應(yīng)：CTX,化療的不良反應(yīng)和優(yōu)化原則,化療的優(yōu)化原則：劑量強(qiáng)度/時間強(qiáng)度劑量提高: 治療間歇期不變，增加每次用藥劑量用藥密度增加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時間提高耐受性運(yùn)用耐受性好的藥物，以增加劑量強(qiáng)度運(yùn)用支持療法減少骨髓抑制等副作用,后期出現(xiàn)的不良反應(yīng)不育第二原發(fā)腫瘤白血?。狠飙h(huán)類,分子靶向治療的定義：

25、 腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。NSCLC治療中的分子靶向治療藥物： 貝伐單抗 Bevacizumab/Avastin西妥昔單抗 Cetuximab/Erbitux/愛必妥吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙

26、厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特羅凱,NSCLC的分子靶向治療,作用于受體細(xì)胞外區(qū)的單克隆抗體：愛比妥作用于受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI): 特羅凱、易瑞沙,,,特羅凱,,易瑞沙,EGFR突變狀態(tài)對EGFR-TKI的親和力的影響,EGFR突變狀態(tài)對EGFR-TKI療效的預(yù)測作用,NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物,,止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)、可的松、鴉

27、片類、類固醇止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑針對骨轉(zhuǎn)移的治療：雙膦酸鹽抗瀉藥：Lomotil®, Imodium?抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics輸血/紅細(xì)胞生成素醫(yī)學(xué)知識/心理咨詢營養(yǎng)/惡液質(zhì)：營養(yǎng)物質(zhì)支持,NSCLC的支持治療和其他治療,準(zhǔn)確的臨床分期是決定治療策略的前提關(guān)鍵：病史和體格檢查，實驗室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術(shù)中冰凍檢查、術(shù)后病理報告等。治療前、中、后動態(tài)評估。早期

28、NSCLC局部晚期NSCLC晚期NSCLC每個病人的條件不同，可能會具有很多復(fù)雜因素，且會隨著治療和疾病的進(jìn)展發(fā)生轉(zhuǎn)化，需要進(jìn)行個體化、動態(tài)的治療策略分析,,不同治療策略,NSCLC的治療策略,NSCLC的分期和治療與預(yù)后密切相關(guān),早期NSCLC,I期,II期,手術(shù)治療為主，結(jié)合放療或輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療,術(shù)前新輔助化療地位尚有爭議,手術(shù)治療為主，結(jié)合放療和輔助化療；若不能行手術(shù)則行根治性放療,早期NSCLC治療策

29、略,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,,早期NSCLC治療策略,疾病復(fù)發(fā)限制了外科手術(shù)的治愈率主要的復(fù)發(fā)方式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移只有小部分患者為局部復(fù)發(fā)影響生存的主要因素為隱藏的微小轉(zhuǎn)移灶的存在PET在常規(guī)檢查認(rèn)為可手術(shù)的患者中可發(fā)現(xiàn)11～14％存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移48％的根治術(shù)后的I、II期患者，免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)存在微轉(zhuǎn)移灶，這部分患者的生存期下降輔助治療的重要性,IALT: 關(guān)于早期NSCLC手術(shù)后輔助化療的Ⅲ期隨機(jī)對

30、照臨床研究,早期NSCLC治療策略：輔助治療,,,已經(jīng)根治性手術(shù)切除并經(jīng)病理確認(rèn)的I、II或III期NSCLC (n=1867),對照組（n=932）：不做化療,輔助化療組（n=935）：順鉑＋依托泊苷/長春瑞濱等輔助化療,后續(xù)治療,后續(xù)治療,,,主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)：無病生存期、第二原發(fā)腫瘤、安全性,總生存期HR＝0.86 [0.76-0.98], P<0.03,無病生存期HR＝0.83 [0.74-0.94],

31、 P<0.003,早期NSCLC輔助治療的IALT研究,早期手術(shù)患者大部分在5年之內(nèi)復(fù)發(fā),27%,42%,58%,83%,局部晚期NSCLC治療策略,局部晚期NSCLC的概念：伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3），侵犯肺尖部和縱隔重要結(jié)構(gòu)（T4），但用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期從臨床角度，可分為“可切除”和“不可切除”兩大類,可切除的局部晚期NSCLC：,新

32、輔助化療,手術(shù),術(shù)后輔助化放療,不可切除的局部晚期NSCLC：,約占 NSCLC的20－30％傳統(tǒng)治療是局部放射治療平均中位生存期 8-10月平均3年生存率 10%現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療：化放療,,,晚期NSCLC治療策略,晚期NSCLC治療現(xiàn)狀：以化療為基礎(chǔ)：含鉑雙藥標(biāo)準(zhǔn)方案生物靶向治療嶄露頭角預(yù)后較差中位生存期8－10個月1年生存率 30－35％2年生存率 10－15％,一線治療最為關(guān)鍵,二線治療,三線治療,進(jìn)展,進(jìn)

33、展,晚期NSCLC治療策略,晚期NSCLC: 不能手術(shù)的 IV 期（TNM7版以前包括濕性 IIIB期）根據(jù)患者體力狀態(tài)選擇治療方法PS 0-2：化療＋分子靶向藥物PS 3-4：最佳支持治療多線治療的概念：針對未進(jìn)行針對晚期NSCLC的全身性治療而言,*Nonsquamous NSCLC,C = cisplatin; Cb = carboplatinD = docetaxel; G = gemcitabineP = pacl

34、itaxel,標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1線）的治療進(jìn)展緩慢,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,*非鱗狀非小細(xì)胞肺癌,C = 順鉑; Cb = 卡鉑D = 多西他

35、賽; G = 吉西他濱P = 紫杉醇,,標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（2/3線）的治療取得中等客觀緩解率和總生存期的進(jìn)展,1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-21032. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-23623. Hanna et al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-15974. Shep

36、herd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132,,診斷年份,5年總生存期 (%),過去30年肺癌5年總生存期延長緩慢,http://seer.cancer.gov, Accessed July 21, 2011,傳統(tǒng)的腫瘤治療模式,在不斷嘗試轉(zhuǎn)換治療手段的同時，疾病的嚴(yán)重程度也不斷加重,Deaths,傳統(tǒng)的化療療效已達(dá)到平臺,,總體而言， 70%-100%的患者化學(xué)治療無效,,,,,,,,,

37、,,,,,,,,,,Lung Cancer Mutation Consortium(Adenocarcinomas)2,Alterations in targetable pathways(Squamous Cell Carcinoma; N=178)3,PI(3)K/RTK/RAS signalling69% altered,EGFR,ERBB2,ERBB3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,RASA1,NF1,NRAS,HR

38、AS,KRAS,AKT3,AKT2,AKT1,STK11,AMPK,TSC1,TSC2,MTOR,PTEN,PIK3CA,BRAF,4%,3%,3%,<1%,4%,11%,2%,3%,7%,2%,4%,9%,16%,15%,2%,<1%,4%,16%,3%,3%,Cases (%),,活化,滅活,50,50,0,Proliferation, cell survival, translation,Activation,Inhi

39、bition,某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ?。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1識別可用藥的致癌驅(qū)動因子創(chuàng)造了可使用高效治療性干預(yù)的可能性。已經(jīng)有識別可能致癌驅(qū)動因子的初步結(jié)果2,3,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175–80; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Cancer Genome Atlas R

40、esearch Network, Nature 2012; 489:519–25,非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動因子,肺癌突變聯(lián)盟（腺癌）2,靶向路徑（鱗狀細(xì)胞癌；N=178）3,PI(3)K/RTK/RAS發(fā)出信號69%改變,增殖， 細(xì)胞存活， 轉(zhuǎn)譯,活化抑制,未檢測到突變,證實驅(qū)動基因的經(jīng)典流程,1. Soda M et al. Nature 2007;448:561–5672. Z

41、hang et al. Mol Cancer 2010; 9:188,Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2,3T3,Nudemic

42、e,tumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2,,VectorEML4ALK EML4–ALKK589MNPM–ALKv-Ras,NPM = nucleophosmin,EGFR-突變型非小細(xì)胞肺癌中的酪氨酸激酶活性,Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:2380–2388; Yang et al., J Clin Oncol 20

43、12; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121–128; Rosell at al., Lancet Oncol 2012; 13:239–246,100,80,60,40,20,0,0369121518212427,無進(jìn)展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,月,無進(jìn)展生存期 (%),100,80,6

44、0,40,20,0,010203040,無進(jìn)展比例 (%),100,80,60,40,20,0,0369121518212427,無進(jìn)展生存期 (%),中位數(shù) (95% CI) 無進(jìn)展生存期吉非替尼(n=86)9.2 個月(8.0–13.0)順鉑和(n=86)6.3 個月多西他賽(5.8–7.8),吉非替尼 (n=114)標(biāo)準(zhǔn)化療 (n=110),p<0.001,p<

45、0.001,厄洛替尼 (n=86)化療 (n=87)HR 0.37 (95% CI 0.25–0.54),22%,47%,月,月,月,0369121518212427,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

46、,,,,,,,,,,,,,,,,,,根據(jù)研究者評估與基線相比靶病變的最佳百分變化,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019,*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可測量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最佳總體緩解為“不能確定”的患 者，獲得了不能評估的研究期間的掃描或者在獲得充分的掃描以評估緩解情況前中斷研究。3例患者在首次用藥后的42天內(nèi)死亡，2例患者僅有非靶病變。

47、?利用Kaplan-Meier法進(jìn)行初步估計。范圍包括截尾值。,,,,,100,80,–100,–80,–60,–40,–20,0,60,40,20,與基線相比下降或增加 (%),疾病進(jìn)展病情穩(wěn)定部分緩解完全緩解,N=133* 可評估患者,NCCN非小細(xì)胞肺癌指南 2013第二版,EGFR = 表皮生長因子受體； NOS = 未確定組織學(xué)類型； PS = 體能狀態(tài)評分a參見病理評審原則（NSCL-A）。b.鱗狀細(xì)胞癌患者中，觀

48、察到的突變發(fā)生率是2.7%，鱗狀細(xì)胞癌患者中真實突變發(fā)生率的置信度＜3.6%。EGFR突變的頻率不能證明需要對所有腫瘤標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)檢測。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 201

49、0;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地區(qū)，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529.注釋：所有建議都是針對2A類，除非另行說明。臨床試驗：NCCN認(rèn)為任何癌癥患者的最佳管理都是在臨床試

50、驗中。特別鼓勵參加臨床試驗。來源：NCCN. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologic subtypea,AdenocarcinomaLarge CellNSCLC NOS,Squamous

51、 cell carcinoma,EGFR mutation testing not routinely recommendedb,EGFR mutation testinga (category 1)ALK testinga,EGFR mutation or ALK negative or unknown,EGFR mutation positive,ALK positive,EGFR mutation discovered pri

52、or to first-line chemotherapy,EGFR mutation discovered during first-line chemotherapy,Erlotinibc,d,e,Crizotinib,Progression,Switch maintenance: erlotinib or may add erlotinibf,g to current chemotherapy (category 2B),Prog

53、ression,Progression,See First-line Therapy(NSCL-14),See First-line Therapy(NSCL-15),See Second-line Therapy(NSCL-16),See Second-line Therapy(NSCL-16),See Second-line Therapy(NSCL-16),復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療,一線治療,確定組織分型a,腺癌大細(xì)胞非小細(xì)

54、胞肺癌 NOS,鱗癌,不建議常規(guī)進(jìn)行EGFR突變檢測b,EGFR突變檢測a (1類)ALK檢測a,EGFR突變、或 ALK陰性、或未知,EGFR 突變陽性,ALK陽性,一線化療前發(fā)現(xiàn)EGFR突變,一線化療中發(fā)現(xiàn)EGFR突變,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,進(jìn)展,切換維持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到當(dāng)前化療 (2B類),進(jìn)展,進(jìn)展,參見 一線治療(NSCL-14),參見一線治療(NSCL-15),參見二線治療(NSC

55、L-16),參見二線治療(NSCL-16),參見二線治療(NSCL-16),2012 ESMO指南,First-line treatment:Patients with NSCLC harboring an ALK rearrangement should be considered for crizotinib, a dual ALK and MET TKI, during the course of their disease