抗血管生成治療的共識(shí)與爭議王哲海院長

1、,,抗血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌中的共識(shí)與爭議,山東省腫瘤醫(yī)院王哲海 教授,NP-AVS-2016.02-014 Valid Until 2018.02,聲 明,本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn),旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流.處方請(qǐng)參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書.,抗血管治療的共識(shí)與爭議,共識(shí)：一線治療可以使患者獲益更多爭議：是否可以跨線使用？,共識(shí)與爭議一：治療時(shí)機(jī)及使用時(shí)間,全球、亞洲及中國數(shù)據(jù)均證實(shí)抗血管生成治療能使晚期一

2、線NSCLC患者療效提升,Sandler A et al.,N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,E4599研究證明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇能顯著改善患者PFS/ OS/ ORR,,,共識(shí)：一線治療可以使患者獲益更多,AVAiL III期研究和SAiL IV期研究證實(shí)亞洲患者的OS獲益更多,1. Mok et al.,APJCO 2011. 2. Tsai et al.,J Thorac Oncol 2

3、011.3. Crinò et al.,Lancet Oncol 2010. 4. Zhou et al.,Clin Trans Oncol 2014.,超過18個(gè)月,共識(shí)：一線治療可以使患者獲益更多,BEYOND主要終點(diǎn)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長PFS & OS,,,,據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al

4、. 2014 APLCC.,共識(shí)：一線治療可以使患者獲益更多,,,貝伐珠單抗+ 卡鉑/紫杉醇,安慰劑+ 卡鉑/紫杉醇,BEYOND研究：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇ORR及DCR分別為54%及95%,據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. Zhou CC, et al. 2014 APLCC.,共識(shí)：一線治療可以使患者獲益更多,E4599腺癌預(yù)設(shè)亞組證實(shí)獲益達(dá)3.9個(gè)月,S

5、andler et al.,NEJM 2006.Sandler et al. JTO 2010.,共識(shí)：一線治療可以使患者獲益更多,3.9個(gè)月,OSHR=0.69,6.6個(gè)月,OSHR=0.65,PFSHR=0.65,PFSHR=0.4,國內(nèi)外注冊(cè)研究證實(shí)貝伐珠單抗一線聯(lián)合卡鉑/紫杉醇治療晚期腺癌患者有更好的獲益,PFS,Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一

6、線貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療非鱗非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療能夠給患者帶來臨床獲益；,爭議：是否可以跨線使用？,WJOG 5910L: 一線貝伐跨線治療可以使患者獲益,多因素分析：HR 0.74，95%CI 0.64-0.84;P<0.001,首次PD 60天內(nèi)為界標(biāo),首次PD 30天內(nèi)為界標(biāo),HR 0.83，95%CI 0.72-0.95;P=0.006,ARIES研究：貝伐跨線治療可以使患者獲益,爭議：是否可

7、以跨線使用？,抗血管生成藥物跨線治療是否更多獲益？,ClinicalTrial.COM: NCT01351415,AvaALL研究,爭議：是否可以跨線使用？,*SOC2: NSCLC二線治療適應(yīng)癥內(nèi)藥物 ?SOC3及以后: 根據(jù)研究者選擇適應(yīng)癥內(nèi)藥物,共識(shí)：維持治療可以延長患者總生存爭議：維持治療的方案選擇是什么？,共識(shí)與爭議二：維持治療,貝伐珠單抗聯(lián)合化療為患者接受后續(xù)治療帶來更多機(jī)會(huì),Patel et al., J Clin O

8、ncol 2013Belani et al., ASCO 2010Fidias et al., J Clin Oncol 2009Paz-Ares et al., Lancet Oncol 2012,接受第5周期一線治療或首周期維持治療的患者比例,*：7.5與15mg/kg組合并分析,Roche, data on fileJohnson et al., J Clin Oncol 2013Reck et al., Ann Onc

9、ol 2010Barlesi et al.,Ann Oncol 2014,共識(shí)：維持治療可以延長患者總生存,AVAPERL：研究設(shè)計(jì),分層因素：性別、吸煙狀態(tài)、隨機(jī)時(shí)療效,既往未經(jīng)治療 IIIB–IV期非鱗癌NSCLCn=376,貝伐珠單抗n=125,貝伐珠單抗+ 培美曲塞n=128,貝伐珠單抗?+ 培美曲塞? + 順鉑?,CR/PR/SD (RECIST)§,一線誘導(dǎo)4個(gè)周期, q3w,,PD,持續(xù)維持

10、q3w 直至PD,,隨訪,Rn=253,1,1,研究始于2009年,*隨機(jī)開放III期研究?貝伐珠單抗劑量= 7.5mg/kg; 培美曲塞劑量= 500mg/m2; 順鉑劑量 = 75mg/m2§RECIST-相關(guān)終點(diǎn)的評(píng)估始于誘導(dǎo)治療前階段,Barlesi F et al., Ann Oncol 2014;25:1044-1052.,共識(shí)：維持治療可以延長患者總生存,PFS及OS：自隨機(jī)起,Barlesi F et

11、al., Ann Oncol 2014;25:1044-52.,至事件發(fā)生時(shí)間（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,累積生存率,HR=0.57（95% CI：0.44-0.75）P<0.0001,3.7個(gè)月,7.4個(gè)月,貝伐珠單抗+培美曲塞貝伐珠單抗貝伐珠單抗+培美曲塞（剔除相關(guān)數(shù)據(jù)）貝伐珠單抗（剔除相關(guān)數(shù)據(jù)）,共識(shí)：維持治療可以延長患者總生存,,1.0,0.

12、8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,13.2個(gè)月,17.1個(gè)月,HR=0.87（95% CI：0.63-1.21）P<0.29,至事件發(fā)生時(shí)間（月）,累積生存率,PFS,OS,揭示抗血管生成藥物最佳維持治療方案選擇,ClinicalTrial.COM: NCT01107626.,爭議：維持治療的方案選擇是什么？,第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照比較安維汀及單藥化療在

13、維持治療療效第一個(gè)安維汀與培美曲塞H2H研究僅是維持治療不是真正的1L研究Q2 2016 數(shù)據(jù)揭曉,,Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, pharmacokinetics, biomarkers,,,Avastin 15mg/kg,Avastin 15mg/kg+ Pemetrexed,,,,,,4 cycles,Randomise 1:1:1

14、,Avastin 15mg/kg+ carbo/pacli,,,,Pemetrexed,共識(shí)：所有一線非鱗NSCLC患者均可以使用爭議：腦轉(zhuǎn)移/老年人/出血風(fēng)險(xiǎn)人群是否可以安全使用？,爭議二：適用人群選擇,,,目前不適用人群,咯血史,顯著的心功能不全,8/10 mNSCLC 適用于貝伐珠單抗,Avastin SmPC; Synovate,其中包括:CNS轉(zhuǎn)移可控的高血壓中央型腫瘤腫瘤空洞使用抗凝治療ECOG PS ≥2

15、,大多數(shù)肺腺癌患者都可以從貝伐治療中得到獲益,共識(shí)：大多數(shù)一線非鱗NSCLC患者均可使用,薈萃分析：貝伐珠單抗未增加腦轉(zhuǎn)移患者CNS出血率,Besse B, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(1):269-278.,CNS轉(zhuǎn)移的腫瘤患者腦出血發(fā)生率據(jù)歷史報(bào)道數(shù)據(jù)約為5~29%,經(jīng)治與未經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移灶的出血率相近,貝伐珠單抗組腦出血的風(fēng)險(xiǎn)未見不成比例的明顯增加,爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？,Core

16、y J. Langer, MD, et. al. J Clin Oncol 2015,爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？,E4599和POINTBREAK匯總分析證實(shí)<75歲患者可以從貝伐中獲益,,(A) < 75歲患者中位OS,(B) > 75歲患者中位OS,Corey J. Langer, MD, et. al. J Clin Oncol 2015,E4599和POINTBREAK匯總分析證實(shí)<75歲患

17、者可以從貝伐中獲益,爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？,,中央型腫瘤和治療前腫瘤空洞不是嚴(yán)重肺出血的危險(xiǎn)因子,J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7618),ARIES研究證實(shí)中央型腫瘤和腫瘤空洞不是嚴(yán)重肺出血危險(xiǎn)因子,(n=1970),爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？,大血管侵犯 = 個(gè)體評(píng)估,全球?qū)＜覍?duì)貝伐珠單抗安全性的共識(shí),需要排除使用貝伐珠單抗鱗癌 咯血/咳血 ≥2 級(jí),“沒有

18、臨床或影像學(xué)特征(包括空洞和中央型位置腫瘤)顯示是貝伐珠單抗治療患者發(fā)生嚴(yán)重肺出血的可靠預(yù)測(cè)因子。大血管或支氣管血管滲透、包圍或鄰接可能可以預(yù)測(cè)肺出血。但是，目前仍然沒有建立‘滲透’的影像學(xué)定義。”,無需排除以下患者中央性病灶病灶空洞標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝 老年患者,Reck, et al. Ann Oncol 2011,爭議：特殊人群是否可以安全使用貝伐？,共識(shí)：可以和所有化療藥物聯(lián)合使用爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合,共識(shí)與爭議

19、四：聯(lián)合藥物選擇,,,國際權(quán)威指南均推薦貝伐聯(lián)合所有含鉑化療方案,NCCN指南：推薦貝伐聯(lián)合所有含鉑化療方案,ESMO指南：推薦貝伐聯(lián)合所有含鉑化療方案，優(yōu)選卡鉑紫杉醇,共識(shí)：可以和含鉑化療方案聯(lián)用,,貝伐珠單抗與紫杉類或非紫杉類聯(lián)合未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,29項(xiàng)研究5890例患者中位OS：14.4 vs. 13.7月P=0.5緩解率非紫杉類：39%紫杉類：41%,Behera M, et al. , J Thorac O

20、ncol 2015; 10:1142-1147.,-1.00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-0.50,0.00,0.50,1.00,GROUP by,Treatment,Study name,Eventname,Lowerlimit,Upper limit,修改一下,共識(shí)：可以和含鉑化療方案聯(lián)用,VEGF和EGFR信號(hào)通路之間的協(xié)同作用,腫瘤生長使HER1/EGFR信號(hào)通路激活在腫瘤生長過程中，

21、VEGF持續(xù)表達(dá) EGFR信號(hào)通路的抑制使VEGF表達(dá)增高，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR信號(hào)通路,Herbst et al. J Clin Oncol 2005,爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合,,,,,,,,,,,臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)VEGFR/EGFR信號(hào)通路能有效抑制腫瘤生長,Tumour volume (mm3),4000,3000,2000,1000,0,ControlGefitinibErlotinibVande

22、tanibBevacizumabBevacizumab/erlotinib,0,10,Days of treatment,20,30,40,H1975*,,*NSCLC cell line harbouring EGFR mutationsNaumov et al, Clin Cancer Res 2009,爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合,小鼠細(xì)胞株研究證實(shí)VEGFR/EGFR信號(hào)通路能有效抑制腫瘤生長,爭議：是否可以和其他靶向

23、藥物聯(lián)合,四種不同的細(xì)胞株合并T790突變,Farugaki et. al. Int J Cancer. 2016 Feb 15;138(4):1024-32. doi: 10.1002/ijc.29848. Epub 2015 Oct 13.,厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC療效總結(jié),R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA,,研究,亞組分析,患者數(shù),中位PFS (95% CI),爭議：是否可以

24、和其他靶向藥物聯(lián)合,爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合,Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014.,血管正?；芴嵘庖咧委煹淖饔?免疫抑制,免疫刺激,TAM,T細(xì)胞,免疫治療,血管和基質(zhì),正?；?正?；鹾?異常缺氧,T細(xì)胞,TAM,TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,,,,,,,,,,,,抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療研究,爭議：是否可以和其他靶向藥物聯(lián)合,抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療研究,爭議