國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀

1、2024/2/14,李宏業(yè),1,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)及監(jiān)管現(xiàn)狀,主講人：李宏業(yè)歐美GMP認(rèn)證高級(jí)咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師,2024/2/14,李宏業(yè),2,重點(diǎn)議題,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)國(guó)內(nèi)外原料藥和制劑的注冊(cè)方式EDQM簡(jiǎn)介EMEA簡(jiǎn)介ICH/VICH簡(jiǎn)介FDA簡(jiǎn)介原料藥注冊(cè)程序國(guó)內(nèi)外原料藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查要求,2024/2/14,李宏業(yè),3,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)

2、的發(fā)展趨勢(shì),仿制藥全球機(jī)會(huì)地域與經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng) ?先進(jìn)發(fā)達(dá)國(guó)家的人口老齡化 ?發(fā)展中國(guó)家的經(jīng)濟(jì)與人口增長(zhǎng)加上老齡化醫(yī)療保健經(jīng)費(fèi)壓縮的政治壓力逐漸導(dǎo)致更加有利的立法和規(guī)定來支持仿制藥生產(chǎn)和使用名列前幾位的仿制藥公司整合：現(xiàn)今巨大的全球公司提升了對(duì)仿制藥的信心原料藥市場(chǎng)在今后5-10年中將會(huì)有5-10%數(shù)量上的增長(zhǎng)，但是由于日益激烈的競(jìng)爭(zhēng)只有1-2%價(jià)值上的增長(zhǎng),2024/2/14,李宏業(yè),4,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨

3、勢(shì),全球制藥業(yè)的循環(huán)往復(fù)發(fā)展特點(diǎn)全球制藥業(yè)的波動(dòng)性 ?2006-2008年期間許多銷售規(guī)模很到的產(chǎn)品在主要市場(chǎng)都失去了獨(dú)家保護(hù) ?來自于已建立和正在成長(zhǎng)的印度公司將加入分享市場(chǎng)的循環(huán)，中國(guó)也正在加入,2024/2/14,李宏業(yè),5,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),2006-2008年度不同區(qū)域年平均市場(chǎng)增長(zhǎng)美國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)8-9%（2005年為5-6%），全球市場(chǎng)年增長(zhǎng)43%。歐盟市場(chǎng)增長(zhǎng)4-5%（2005年為4-5%

4、），降低05%個(gè)百分點(diǎn)。中國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)為17-18%，達(dá)到130-140億美元印度國(guó)內(nèi)市場(chǎng)在數(shù)量上每年增長(zhǎng)8-9%。,2024/2/14,李宏業(yè),6,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)現(xiàn)在起到2013年，全球平均每年的藥品銷售增長(zhǎng)率為4-7%。市場(chǎng)價(jià)值將超出9750億美元。整體市場(chǎng)增長(zhǎng)率處于個(gè)歷史上緩慢增長(zhǎng)期。美國(guó)市場(chǎng)2009年為4.5%的增長(zhǎng)，2010年的增長(zhǎng)為3-5%。受經(jīng)濟(jì)危機(jī)影響，藥品需要自行支出的國(guó)家諸如俄羅

5、斯、墨西哥、韓國(guó)等增長(zhǎng)速度大幅度下滑，藥品主要由政府支出的國(guó)家諸如德國(guó)、日本、西班牙的增長(zhǎng)速度受影響較小。,2024/2/14,李宏業(yè),7,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)預(yù)測(cè)中國(guó)市場(chǎng)繼續(xù)保持每年20%以上的市場(chǎng)增長(zhǎng)，現(xiàn)在起到2103年，中國(guó)藥品市場(chǎng)將為世界藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)貢獻(xiàn)21%。七個(gè)藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)國(guó)為：巴西、俄羅斯、中國(guó)、印度、墨西哥、韓國(guó)和土耳其。藥品市場(chǎng)增長(zhǎng)七國(guó)2010年整體增長(zhǎng)率為12-14%，今后5年為13-16%。

6、,2024/2/14,李宏業(yè),8,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),向美歐市場(chǎng)供貨的競(jìng)爭(zhēng)印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場(chǎng)中國(guó)經(jīng)常是印度供應(yīng)鏈的一部分為數(shù)不多的私營(yíng)中國(guó)公司-落后于印度3-5年越來越多的新印度公司嘗試向美國(guó)客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品美國(guó)客戶利用印度的供貨來從他們主要的制劑供應(yīng)商那里獲取更好價(jià)格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競(jìng)爭(zhēng)力。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個(gè)供應(yīng)鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場(chǎng)份額，促進(jìn)制劑外包,202

7、4/2/14,李宏業(yè),9,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),大藥廠應(yīng)對(duì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)：增加外包和合同研發(fā)與制造印度和中國(guó)原料藥/中間體生產(chǎn)廠家受益?zhèn)鹘y(tǒng)的美歐合同制造商遭遇風(fēng)險(xiǎn)對(duì)印度基于研發(fā)的傳統(tǒng)合同制造商有更大的長(zhǎng)期影響注重合同研發(fā)與制造的印度公司也許把重點(diǎn)從原料藥轉(zhuǎn)向仿制藥,2024/2/14,李宏業(yè),10,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),美國(guó)市場(chǎng)仿制藥業(yè)務(wù)成功要素產(chǎn)品儲(chǔ)備銷售與推廣 原料藥 市場(chǎng)或商機(jī) 速度和低成本,2024

8、/2/14,李宏業(yè),11,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),產(chǎn)品儲(chǔ)備強(qiáng)勢(shì)的和增長(zhǎng)的具備競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品儲(chǔ)備產(chǎn)品選擇：建立支持公司發(fā)展戰(zhàn)略的產(chǎn)品儲(chǔ)備，包括大藥、新藥產(chǎn)品，獨(dú)特藥專注研發(fā)加業(yè)務(wù)開發(fā)和轉(zhuǎn)讓的執(zhí)行，以建立能及時(shí)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品儲(chǔ)備仿制藥公司可持續(xù)的市場(chǎng)領(lǐng)先源于高效運(yùn)行、內(nèi)部研發(fā)能力和高度擅長(zhǎng)原料藥采購(gòu)吸引人的產(chǎn)品儲(chǔ)備可以加強(qiáng)現(xiàn)有產(chǎn)品的銷售,2024/2/14,李宏業(yè),12,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),銷售與推廣 與當(dāng)?shù)乜蛻艚?/p>

9、全的關(guān)系，對(duì)客戶的了解和滿足客戶需求的能力在純粹的仿制藥市場(chǎng)上具備完善的產(chǎn)品上市運(yùn)行和進(jìn)出供應(yīng)鏈的管理,2024/2/14,李宏業(yè),13,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),原料藥 保持內(nèi)供原料藥或健全的采購(gòu)合作關(guān)系避免對(duì)原創(chuàng)藥廠和帶知識(shí)產(chǎn)權(quán)的仿制藥廠的侵權(quán)早做準(zhǔn)備，在獨(dú)家保護(hù)到期前7-10年完善注冊(cè)申報(bào)所需的技術(shù)包和支持?jǐn)?shù)據(jù)，并回復(fù)來自不同市場(chǎng)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的缺陷性高效運(yùn)行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專利的一個(gè)具備競(jìng)爭(zhēng)力的選擇，有利于首個(gè)申

10、報(bào)/首個(gè)上市和解決復(fù)雜的技術(shù)問題內(nèi)供原料藥可以降低成本,2024/2/14,李宏業(yè),14,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),原料藥-中國(guó)競(jìng)爭(zhēng)力中國(guó)在制劑進(jìn)入規(guī)范市場(chǎng)的準(zhǔn)備度方面落后印度3-7年，但是具備快速的原料藥增長(zhǎng)能力和增長(zhǎng)迅速的原料藥銷售。印度仿制藥公司朝制劑方面的整合促使原料藥需求流向中國(guó)中國(guó)是向印度提供中間體的供應(yīng)商，有助于印度降低成本提高競(jìng)爭(zhēng)力中國(guó)是一個(gè)成長(zhǎng)中的原料藥直銷規(guī)范市場(chǎng)的力量，特別是在簡(jiǎn)單產(chǎn)品、老產(chǎn)品以及發(fā)酵產(chǎn)

11、品方面,2024/2/14,李宏業(yè),15,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),速度和低成本低成本是仿制藥業(yè)務(wù)模式的一個(gè)既定部分在競(jìng)爭(zhēng)方面有一定的重要性但是被過分夸大高成本公司不具備競(jìng)爭(zhēng)力，但是低成本公司不能僅依靠低成本參與競(jìng)爭(zhēng)仿制速度對(duì)仿制藥市場(chǎng)是至關(guān)重要的,2024/2/14,李宏業(yè),16,國(guó)內(nèi)外原料藥市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì),原料藥是規(guī)范市場(chǎng)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)力的基礎(chǔ)具備內(nèi)部或外部的研發(fā)產(chǎn)品儲(chǔ)備的原料藥合作伙伴的仿制藥公司具有較高的長(zhǎng)期增長(zhǎng)期望缺

12、乏建立產(chǎn)品儲(chǔ)備能力的仿制藥公司 最可能需要并購(gòu)，并購(gòu)對(duì)象應(yīng)該是具備產(chǎn)品儲(chǔ)備、較低的科研資源成本、較強(qiáng)的規(guī)范能力和非侵權(quán)工藝開發(fā)能力的優(yōu)良原料藥廠家缺乏內(nèi)供原料藥的仿制藥公司必須與健全的原料藥廠家結(jié)成盟約關(guān)系或引進(jìn)制劑注冊(cè)申報(bào)文件資料與印度/中國(guó)原料藥廠家不具備緊密合作關(guān)系的仿制藥公司不會(huì)有興旺的發(fā)展前景,2024/2/14,李宏業(yè),17,國(guó)內(nèi)外原料藥注冊(cè)方式,中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)，獨(dú)立申報(bào)，獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；歐洲從屬于制劑申

13、報(bào)，EDMF文件和CEP程序，美國(guó)從屬于制劑申報(bào)， DMF文件,18,歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制,歐盟理事會(huì),官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò),歐洲理事會(huì)EDQM,歐洲議會(huì),成員國(guó)藥管當(dāng)局,歐洲藥典,歐洲藥品評(píng)價(jià)署EMEA,認(rèn)證與檢查,歐洲委員會(huì),,,,注冊(cè)發(fā)證,檢查,官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室,國(guó)家藥典,,,,?,2024/2/14,李宏業(yè),19,歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制,上市許可申請(qǐng)（MAA） 僅對(duì)制劑藥,不針對(duì) API3個(gè)申請(qǐng)程序

14、集中程序互認(rèn)程序和非集中（分散）程序成員國(guó)程序,,,,2024/2/14,李宏業(yè),20,歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制,集中程序一份申請(qǐng)遞交EMEA 由EC在EMEA評(píng)估結(jié)果基礎(chǔ)之上授權(quán)一個(gè) MAH， 在所有歐洲國(guó)家都有效。1 MAH ? 1 MA特定的適用范圍： 強(qiáng)制：AIDS、癌癥、神經(jīng)退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑難病等。 可選擇：從未上市的新物質(zhì)等,,,,2024/2/14,李宏業(yè),21,歐洲藥

15、管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制,非集中程序?qū)λ袣W洲國(guó)家遞交相同的申請(qǐng)由一個(gè)歐洲國(guó)家進(jìn)行評(píng)估其它國(guó)家承認(rèn)評(píng)估結(jié)果，1 MAH 有 x MA (證書可能一致),2024/2/14,李宏業(yè),22,歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊(cè)體制,成員國(guó)程序 適用于老的或者區(qū)域性的藥品在目標(biāo)國(guó)家各遞交一份申請(qǐng) 在每個(gè)國(guó)家都要評(píng)估一次1 個(gè)上市許可持有人可能有多個(gè)證書。 1 MAH 持有 x MA (證書可能不同),2024/2/14,李宏業(yè),23,FDA

16、對(duì)要求的注冊(cè)管理,NDA: 新藥申請(qǐng)INDA: 研究用新藥申請(qǐng)ANDA: 簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)NADA: 新動(dòng)物藥申請(qǐng),2024/2/14,李宏業(yè),24,FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理,NDA申請(qǐng):適用:新化合物用作藥用 已批準(zhǔn)的藥增加適應(yīng)癥 在美國(guó)第一次作為藥用 改變劑型或給藥途徑.,2024/2/14,李宏業(yè),25,FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理,NDA申請(qǐng)程序:臨床前研究--INDA申請(qǐng)—臨床研究—NDA申請(qǐng)—批準(zhǔn)

17、或拒絕臨床前研究:實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物研究—確定生物活性和安全性臨床研究:I期:20-80例健康人--安全性和劑量等;II期:100-300例病人—療效和副作用等;III期:1000-3000例病人—療效和副作用確證,2024/2/14,李宏業(yè),26,FDA對(duì)要求的注冊(cè)管理,ANDA申請(qǐng): “仿制”一種非專利藥. 程序: ANDA申請(qǐng)– (等效性研究)– 批準(zhǔn)或拒絕 BA/BE:,2024/2/14,李宏業(yè),27,FDA對(duì)要

18、求的注冊(cè)管理,原料藥信息: NDA/ANDA/INDA/NADA評(píng)價(jià)的重要部分,2024/2/14,李宏業(yè),28,藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟,A.原料藥 美國(guó)代理人尋找; 美國(guó)代理人對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn); DMF 制作與歸檔; 終端用戶的尋找; 終端用戶對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn); 終端用戶提起ANDA申請(qǐng); FDA審查DMF; FDA對(duì)生產(chǎn)設(shè)施的符合性檢查與483表; 批準(zhǔn)與拒絕.,2024/2/14,李宏

19、業(yè),29,藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟,B.制劑藥 NDA程序:申請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng) ANDA程序:申請(qǐng)人申請(qǐng)/輔助申請(qǐng),2024/2/14,李宏業(yè),30,藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟,ANDA主要評(píng)價(jià)： 化學(xué)與微生物學(xué) 標(biāo)簽 生物等效（BE) 法律沖突,2024/2/14,李宏業(yè),31,藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟,對(duì)GENERIC的要求—與被仿制藥“一樣”： 活性成分 劑型 給藥途徑

20、 含量規(guī)格 使用方法與條件 標(biāo)簽,2024/2/14,李宏業(yè),32,藥品進(jìn)入美國(guó)的程序與步驟,ANDA一般程序 形式審查－－法律沖突審查－－受理－－化學(xué)與微生物學(xué)審查－－標(biāo)簽審查－－等效研究審查－－工廠GMP檢查－－批準(zhǔn),2024/2/14,李宏業(yè),33,,,EDQM簡(jiǎn)介,2024/2/14,李宏業(yè),35,EDQM,European Directorate for the Quality of Medicin

21、es，Council of Europe (Strasbourg)歐洲議會(huì)歐洲藥品質(zhì)量管理局（法國(guó)斯特拉斯堡市）,2024/2/14,李宏業(yè),36,EDQM組織機(jī)構(gòu)圖,局長(zhǎng),執(zhí)行理事會(huì),質(zhì)量保證,I 部：科學(xué)秘書,II 部：出版與數(shù)據(jù)庫(kù),III 部：實(shí)驗(yàn)室,IV 部：OMCL網(wǎng)絡(luò),藥典評(píng)審,外聯(lián)：EMEA/ICH,印刷出版,電子出版,理化檢驗(yàn),免疫/微生物檢驗(yàn),生物標(biāo)準(zhǔn)品,OMCL網(wǎng)絡(luò),樣品接收/購(gòu)買/發(fā)放CRS/BRP,C

22、EP證書,公共關(guān)系/圖書室,翻譯,內(nèi)務(wù) / 財(cái)務(wù),秘書處,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/2/14,李宏業(yè),37,EDQM,促進(jìn)成員國(guó)科學(xué)資源的利用；在自己的實(shí)驗(yàn)室（OMCL）內(nèi)證實(shí)分析方法建立藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（通則，藥典正文），供EP藥典委員會(huì)使用保證標(biāo)準(zhǔn)為全世界通用，而各家又有其獨(dú)特雜質(zhì)含量新標(biāo)準(zhǔn)為所有人使用制備EPCRS,2024/2/14,李宏業(yè),38,EDQM,組織國(guó)際合作研究促

23、進(jìn)動(dòng)物福利與WHO/FDA協(xié)調(diào)生物制品檢驗(yàn)方法與JP/USP協(xié)調(diào)國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)自己的檢驗(yàn)中心（OMCL）執(zhí)行CEP證書程序利用CEP，避免重復(fù)評(píng)估組織科學(xué)會(huì)議,EMEA簡(jiǎn)介,2024/2/14,李宏業(yè),40,EMEA,European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsEuropean Union (London)歐洲藥品評(píng)審局（位于倫敦）主要職責(zé)：

24、對(duì)歐盟成員國(guó)藥品銷售申請(qǐng)做出評(píng)估，向歐盟提供評(píng)審意見，以便簽發(fā)銷售證書，并協(xié)調(diào)成員國(guó)之間的爭(zhēng)議。（成員國(guó)內(nèi)，人用與獸用藥品）,2024/2/14,李宏業(yè),41,EMEA構(gòu)成,EMEA,管理委員會(huì),CPMP,CVMP,COMP,,,,,,執(zhí)行理事,秘書處,,,,CPMP：人用藥；CVMP： 獸用藥；COMP：孤兒藥；,2024/2/14,李宏業(yè),42,EMEA秘書處,執(zhí)行理事,財(cái)務(wù)部,管理事務(wù),批準(zhǔn)后評(píng)價(jià)，人用藥,批準(zhǔn)前評(píng)價(jià)，人

25、用藥,獸藥管理與檢查,管理部,EMEAEC服務(wù),外聯(lián)與網(wǎng)絡(luò),,,,,,,,,,2024/2/14,李宏業(yè),43,EMEA,評(píng)估統(tǒng)一程序仲裁非統(tǒng)一程序協(xié)調(diào)醫(yī)藥糾紛協(xié)調(diào)成員國(guó)檢查向公司提出建議,2024/2/14,李宏業(yè),44,EMEA,合作伙伴European Commission各國(guó)管理當(dāng)局和專家EDQM,ICH/VICH簡(jiǎn)介,2024/2/14,李宏業(yè),46,ICH/VICH簡(jiǎn)介,定義：三方（EU-日本-美國(guó)）

26、體系項(xiàng)目；目的：協(xié)調(diào)及統(tǒng)一藥品注冊(cè)的技術(shù)事宜；全稱：International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of (Veterinary) Medicinal Products.藥品（獸藥）注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)合作組織成立：1991年11月ICH； 1996年4月VICH,2024/2

27、/14,李宏業(yè),47,ICH/VICH工作目標(biāo),在法規(guī)管理局與工業(yè)界之間，就三方技術(shù)要求的差異性進(jìn)行的建設(shè)性對(duì)話；促進(jìn)更加廣泛的統(tǒng)一；不影響藥品安全性前提下，統(tǒng)一研發(fā)技術(shù)要求，增加人用、獸用、原材料來源；在三方領(lǐng)域內(nèi)為統(tǒng)一藥品注冊(cè)技術(shù)要求做出實(shí)質(zhì)性的建議；等等。,2024/2/14,李宏業(yè),48,ICH/VICH指導(dǎo)委員會(huì)（SC）,2024/2/14,李宏業(yè),49,ICH/VICH組織結(jié)構(gòu),專家工作組,質(zhì)量 安全 毒性 臨床

28、 生物,抗菌劑耐藥性 藥不眠癥 生物 蠕蟲 目標(biāo)動(dòng)物,2024/2/14,李宏業(yè),50,FDA簡(jiǎn)介,2024/2/14,李宏業(yè),51,FDA的任務(wù),及時(shí)審理新藥，從而促進(jìn)大眾健康力求安全有效，從而保護(hù)大眾健康,2024/2/14,李宏業(yè),52,FDA的使命,1、公民健康機(jī)構(gòu)：食品、藥品、醫(yī)療器械2、消費(fèi)者保護(hù)機(jī)構(gòu)：FDA管理的產(chǎn)品占美 國(guó)人年消費(fèi)的25％3、執(zhí)法機(jī)構(gòu)：食品、藥品管理監(jiān)督，參與 海關(guān)

29、管理,2024/2/14,李宏業(yè),53,原料藥注冊(cè)程序,歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案，一個(gè)制劑一個(gè)申請(qǐng)分為公開部分，保密部分按照CTD文件的格式進(jìn)行編寫,2024/2/14,李宏業(yè),54,原料藥注冊(cè)程序,歐洲CEP證書程序歐洲藥典適用性證書與EDMF相比，大大減少了管理負(fù)擔(dān)：只需集中申報(bào)、審閱一份文件；變動(dòng)更加容易：只需向一家管理機(jī)構(gòu)申報(bào)； 便于對(duì)文件進(jìn)行微小變動(dòng)： 每5年更新一次； 減少了客戶的書面工作，省略

30、了DMF 缺陷信。,2024/2/14,李宏業(yè),55,美國(guó)DMF文件DMF（drug master file）是由個(gè)人（DMF持有人）提交的FDA的資料，允許持有人能夠在申請(qǐng)INDA、NDA、ANDA等時(shí)可以引用DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權(quán)給其它人作為FDA申請(qǐng)的支持文件而不必公開其內(nèi)容。,原料藥注冊(cè)程序,2024/2/14,李宏業(yè),56,原料藥注冊(cè)程序,DMF是提交給FDA的、提供有關(guān)一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲(chǔ)存過程中

31、所使用的設(shè)施設(shè)備、工藝方法和物料用品的詳細(xì)機(jī)密資料的技術(shù)文件。法律或FDA規(guī)則并不強(qiáng)制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。DMF中的資料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請(qǐng)或?qū)ι鲜鑫募男抻喓脱a(bǔ)充。DMF也可以不公開地結(jié)合進(jìn)新藥申請(qǐng)或補(bǔ)充中。,2024/2/14,李宏業(yè),57,原料藥注冊(cè)程序,DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請(qǐng)。FDA不對(duì)其做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。只有在進(jìn)行IND、N

32、DA、ANDA或出口藥申請(qǐng)審查時(shí)，F(xiàn)DA才對(duì)DMF的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行審查。,2024/2/14,李宏業(yè),58,原料藥的FDA申請(qǐng)與藥物檔案（DMF）,原料藥申請(qǐng)遞交II型DMF。目前申請(qǐng)的文件編寫采用CTD格式。DMF文件的基本內(nèi)容：（1）一般信息。（2）生產(chǎn)。（3）結(jié)構(gòu)確證。,2024/2/14,李宏業(yè),59,原料藥的FDA申請(qǐng)與藥物檔案（DMF）,DMF文件的基本內(nèi)容：（4）原料藥控制（5）對(duì)照品（6）包裝容器和密封方式

33、（7）穩(wěn)定性,原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查要求及常見問題,2024/2/14,李宏業(yè),61,主要議題,現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查重點(diǎn)與檢查實(shí)踐現(xiàn)場(chǎng)檢查的常見問題,2024/2/14,李宏業(yè),62,FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù),對(duì)于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufact

34、uring Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients,2024/2/14,李宏業(yè),63,FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù),對(duì)于無菌原料藥無菌部分 －－除菌過濾后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（Code of Federal Regulat

35、ions) 的第210和第211條款中.,2024/2/14,李宏業(yè),64,歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù),對(duì)于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查： Q7 用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Med

36、icinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials,2024/2/14,李宏業(yè),65,歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù),對(duì)于無菌原料藥無菌部分 －－除菌過濾后 EU GMP 附錄1,2024/2/14,李宏業(yè),66,2009年歐洲EDQM檢

37、查回顧,不符合的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，2007年18%，2008年21%，2009年34%。這是在EDQM能力范圍內(nèi)，利用所有不同渠道的現(xiàn)有信息以及按照風(fēng)險(xiǎn)為本方法主評(píng)估，所鑒別出的具有不符合要求的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的結(jié)果。2009年審查了29個(gè)生產(chǎn)地（16個(gè)在中國(guó)，10個(gè)在印度，2個(gè)在歐洲，1個(gè)在亞洲）10個(gè)生產(chǎn)地點(diǎn)不符合要求CEP證書懸停：10個(gè)CEP文件停止審查：8個(gè)吊銷CEP：2個(gè),2024/2/14,李宏業(yè),67,檢查組

38、成員,美國(guó)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查： 1或2名檢查員，4-5天 FDA每次派一位檢查官到我國(guó)原料藥廠進(jìn)行2 － 3日的檢查。近年來，改為每次派兩人 (一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4 － 5日的檢查。預(yù)備會(huì)議 約2－3小時(shí)現(xiàn)場(chǎng)檢查 約2.5－3日文件檢查 約1－1.5日總結(jié)會(huì)議 約半天。,2024/2/14,李宏業(yè),68,檢查組成員,歐洲EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查：歐洲藥典成員國(guó)內(nèi)的檢查：2名PhEur

39、成員國(guó)檢查員+1名被檢查者所在國(guó)檢查員非歐洲藥典成員國(guó)的檢查：1或2名PhEur成員國(guó)檢查員+被檢查者所在國(guó)地方檢查員（邀請(qǐng)參加）1名EDQM證書處官員,2024/2/14,李宏業(yè),69,檢查時(shí)流程,,,,,重大缺陷,中止或取消證書,,通知相關(guān)部門,現(xiàn)場(chǎng)檢查書面通知,,,確認(rèn),安排確認(rèn)行程,,遞交SMF,,檢查日程和文件,,,實(shí)施檢查,宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認(rèn),,,,整改/正式缺陷信,,授予證明信,通過,2024/2/14,李宏業(yè),7

40、0,執(zhí)行檢查（首次會(huì)議）,第一天首次會(huì)議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績(jī)；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息（從原料的供應(yīng)到成品的客戶的介紹，適當(dāng)包括硬件設(shè)施）；確定檢查的日程和安排,2024/2/14,李宏業(yè),71,首次會(huì)議,公司QA系統(tǒng)介紹（45分鐘）－公司的質(zhì)量管理系統(tǒng)，包括方針和意識(shí)等；－組織機(jī)構(gòu)及人員介紹（包括資質(zhì)和培訓(xùn)）；－原料，中間體

41、，成品的放行程序介紹；－供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)的原則，相關(guān)的取樣頻次；－文件和記錄（與產(chǎn)品相關(guān)）的說明－驗(yàn)證方針；－投訴，召回的處理程序；－OOS結(jié)果和偏差結(jié)果的處理程序；－年度質(zhì)量回顧目前生產(chǎn)工藝流程介紹,2024/2/14,李宏業(yè),72,執(zhí)行檢查,現(xiàn)場(chǎng)檢查（物料倉(cāng)庫(kù)，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室）檢查員現(xiàn)場(chǎng)信息的收集方式a) 記錄“日志”（筆記本）b) 照片（人員、設(shè)備等）c) 文件副本,2024/

42、2/14,李宏業(yè),73,執(zhí)行檢查,一般情況下，檢查日程會(huì)包括每天的開始和結(jié)束時(shí)間，午餐時(shí)間一般是1小時(shí)；檢查日程安排很緊，不排除延長(zhǎng)每日檢查時(shí)間的情況；檢查組每天檢查結(jié)束，一般情況會(huì)將當(dāng)日發(fā)現(xiàn)的主要問題與廠方溝通當(dāng)日檢查結(jié)束一般情況會(huì)告知明天的日程安排和檢查內(nèi)容檢查過程中發(fā)現(xiàn)問題的及時(shí)解決與整改整改報(bào)告的及時(shí)反饋,2024/2/14,李宏業(yè),74,執(zhí)行檢查（末次會(huì)議）,最后一天結(jié)束會(huì)議（檢查員內(nèi)部碰頭會(huì)）檢查員將宣布檢查缺陷；

43、公司可就不能接受的提法提出異議和解釋, 在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。檢查官的正式書面報(bào)告將在檢查結(jié)束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報(bào)告。,2024/2/14,李宏業(yè),75,檢查重點(diǎn),與ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II與CEP申請(qǐng)文件的符合性與CGMP的符合性，與申報(bào)DMF文件的一致性,2024/2/14,李宏業(yè),76,FDA系統(tǒng)檢查法,對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照735

44、6.002F（API PROCESS INSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。,2024/2/14,李宏業(yè),77,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）,產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1) SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對(duì)比檢查；2）對(duì)于具體的變更的回顧，核對(duì)變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論,2024/2/14,李宏業(yè),

45、78,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）,投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺(tái)帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺(tái)帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定；5）現(xiàn)場(chǎng)取證和解決問題的相關(guān)記錄檢查；,2024/2/14,李宏業(yè),79,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）,偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CA

46、PA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。,2024/2/14,李宏業(yè),80,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）,變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評(píng)估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；,2024/2/14,李宏業(yè),81,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）,重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實(shí)際是否發(fā)生返工；3）重

47、加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；,2024/2/14,李宏業(yè),82,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）,退貨與銷毀1）檢查物料倉(cāng)庫(kù)，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；,2024/2/14,李宏業(yè),83,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）,不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。,2024/2/14,李宏業(yè),84,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）,培訓(xùn)/QU人員

48、資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。,2024/2/14,李宏業(yè),85,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（9）,自檢1）自檢的依據(jù)，時(shí)間和計(jì)劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓(xùn)；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；,2024/2/14,李宏業(yè),86,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1

49、0）,風(fēng)險(xiǎn)管理1）風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)SOP；2）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告；,2024/2/14,李宏業(yè),87,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（11）,物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責(zé)；3）放行人員的委托函,2024/2/14,李宏業(yè),88,質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（12）,成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；,2024/2/14,李宏業(yè),89,物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）,培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn) 起始物料，容器的標(biāo)識(shí)

50、儲(chǔ)存條件 （溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲(chǔ)存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測(cè)試并準(zhǔn)予放行 代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測(cè)試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照,2024/2/14,李宏業(yè),90,物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）,關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)系統(tǒng) 起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格 起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢 物料、容器先進(jìn)先出的原則 不合格物料的隔離和及時(shí)處理 容器和密封物不應(yīng)釋放

51、，起反應(yīng)或吸附,2024/2/14,李宏業(yè),91,物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）,執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) API的批銷售記錄 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)） 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全性 用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行,2024/2/14,李宏業(yè),92,物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）,用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和

52、運(yùn)行,2024/2/14,李宏業(yè),93,物料系統(tǒng),倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢查：1.防鼠設(shè)施；2.初驗(yàn)和取樣問題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫(kù)log；4.關(guān)于取樣證的核對(duì)；,2024/2/14,李宏業(yè),94,物料系統(tǒng),倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)（續(xù)前）：1.看各倉(cāng)庫(kù)的溫度計(jì)的位置和具體溫度標(biāo)準(zhǔn)，查校驗(yàn)的合格證；2.看物料標(biāo)簽是否有儲(chǔ)存特殊要求的物料，倉(cāng)庫(kù)的溫度分布圖；3.記錄成品批號(hào)，原料批號(hào)，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格

53、品庫(kù)的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉(cāng)庫(kù)的溫度記錄；8.倉(cāng)庫(kù)的衛(wèi)生；,2024/2/14,李宏業(yè),95,物料系統(tǒng),溶劑儲(chǔ)存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號(hào)，COA，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號(hào)，尾料批號(hào)；,2024/2/14,李宏業(yè),96,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）,設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（

54、如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制,2024/2/14,李宏業(yè),97,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）,公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施 執(zhí)行變更的控制系統(tǒng) 廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用 培訓(xùn)和人員資格確認(rèn),2024/2/14,李宏業(yè),98,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（

55、3）,設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn) 符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及合適的位置 在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量 設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲(chǔ)罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí),2024/2/14,李宏業(yè),99,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）,與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤(rùn)滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸 應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，

56、以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃?設(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全,2024/2/14,李宏業(yè),100,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（5）,用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行校驗(yàn) 設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng) 任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)） 培訓(xùn)和人員資格確認(rèn),2024/2/14,李宏業(yè),101,公用工程系統(tǒng),飲用水系統(tǒng)：儲(chǔ)罐，清潔記錄，檢驗(yàn)報(bào)告；純化

57、水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗(yàn)證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點(diǎn)位置和盲管，排空點(diǎn)；6.過去6個(gè)月的純化水的趨勢(shì)分析報(bào)告；7.取樣SOP；,2024/2/14,李宏業(yè),102,公用工程系統(tǒng),空調(diào)系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，終端過濾無菌空氣系統(tǒng),2024/2/14,李宏業(yè),103,生產(chǎn)

58、系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）,培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對(duì)于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求,2024/2/14,李宏業(yè),104,生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）,中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防

59、交叉污染的措施,2024/2/14,李宏業(yè),105,生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）,工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）,2024/2/14,李宏業(yè),106,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng),系統(tǒng)和設(shè)備專用的問題；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全部?jī)?nèi)容，與申報(bào)文件中工藝描述對(duì)照檢查現(xiàn)場(chǎng)；現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備的清潔問題；設(shè)備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現(xiàn)場(chǎng)的管理問題；,2024/2/14,李宏業(yè),107,生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng),潔凈區(qū)1.物料傳

60、遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場(chǎng)操作；4.物料的開口和污染的防護(hù)；5.干燥設(shè)備的檢查；6.粉碎設(shè)備檢查；7.清潔間檢查；,2024/2/14,李宏業(yè),108,包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）,培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存（待驗(yàn)問題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查,2024/2/14,李宏業(yè),1

61、09,包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）,進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對(duì)，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄,2024/2/14,李宏業(yè),110,實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）,培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理,2024/2/14,李

62、宏業(yè),111,實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）,任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)微生物限度檢查管理,2024/2/14,李宏業(yè),112,文件檢查,批生產(chǎn)記錄；驗(yàn)證主計(jì)劃；工藝驗(yàn)證報(bào)告；偏差報(bào)告；變更報(bào)告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；,2024/2/14,李宏業(yè),113,文件檢查,現(xiàn)場(chǎng)記錄的原料，中間體，成品的批號(hào)的COA；批號(hào)的編制SOP，包括尾料；自檢

63、SOP；成品放行程序；飲用水的COA；關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)（驗(yàn)證）；設(shè)備清潔驗(yàn)證,2024/2/14,李宏業(yè),114,文件檢查,原料取樣SOP，水取樣SOP；母液處理的SOP；純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)SOP；微生物檢驗(yàn)SOP;（沉降菌的測(cè)定，取樣）OOS調(diào)查SOP，記錄；空氣過濾器使用，維護(hù)記錄；壓縮空氣的確認(rèn)；,2024/2/14,李宏業(yè),115,文件審查,滅菌鍋的SOP與驗(yàn)證；培養(yǎng)基靈敏度實(shí)驗(yàn)的SOP，記錄；包材質(zhì)量標(biāo)

64、準(zhǔn)；預(yù)防性維保內(nèi)容；年度培訓(xùn)計(jì)劃，培訓(xùn)記錄，培訓(xùn)時(shí)間詢問；內(nèi)包材的檢驗(yàn)報(bào)告和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；潤(rùn)滑油的報(bào)告（食用級(jí)的證明），；,2024/2/14,李宏業(yè),116,質(zhì)量系統(tǒng)常見問題,“沒有建立改正和預(yù)防措施的(Corrective and preventive actions CAPA)規(guī)程，用以調(diào)查涉及產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量體系發(fā)生偏差的原因。,2024/2/14,李宏業(yè),117,質(zhì)量系統(tǒng)常見問題,軟件變更控制報(bào)告中多處文本更正是以涂改

65、液更正的方式進(jìn)行而非以劃去原文內(nèi)容并對(duì)更正內(nèi)容的簽名（印章）的方式。并且，對(duì)此修改沒有任何書面解釋。,2024/2/14,李宏業(yè),118,質(zhì)量系統(tǒng)常見問題,沒有對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制人員用于文件簽署的印章進(jìn)行控制。人員簽字的真實(shí)性。,2024/2/14,李宏業(yè),119,質(zhì)量系統(tǒng)常見問題,員工培訓(xùn)的書面規(guī)程并沒涉及針對(duì)特定工作、特殊的基礎(chǔ)培訓(xùn)的內(nèi)容。檢查發(fā)現(xiàn)許多生產(chǎn)問題源于操作錯(cuò)誤，為此企業(yè)對(duì)員工進(jìn)行了再培訓(xùn)。并沒有說明人員再培訓(xùn)情況，也沒

66、有再培訓(xùn)的相關(guān)記錄。培訓(xùn)記錄不全。,2024/2/14,李宏業(yè),120,廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)（常見問題）,洗手設(shè)施，沒有熱水（冬季檢查）；設(shè)備和管路的標(biāo)識(shí)不明確；非專用設(shè)備：沒有清洗驗(yàn)證；專用設(shè)備：沒有清洗效果驗(yàn)證；沒有設(shè)備（包括計(jì)算機(jī)）驗(yàn)證（特別是熱合包裝設(shè)備）；高效過濾器的編號(hào)沒有標(biāo)明；,2024/2/14,李宏業(yè),121,物料管理－常見問題,物料缺少合格證；原材料沒有制造商或供應(yīng)商的任何標(biāo)簽(例如: 黃豆粉,玉米漿及氫

67、氧化鈉).入庫(kù)的原材料沒有供應(yīng)商的批號(hào)來說明原材料是從單個(gè)批還是多個(gè)批提供給藥廠的( 例如: 玉米漿, 碳酸鈣).入庫(kù)的原材料是在倉(cāng)庫(kù)的開放區(qū)里進(jìn)行取樣的.QA向倉(cāng)庫(kù)發(fā)放待檢驗(yàn),合格及不合格的標(biāo)簽. 對(duì)發(fā)放的標(biāo)簽的數(shù)量沒有進(jìn)行控制.,2024/2/14,李宏業(yè),122,生產(chǎn)系統(tǒng)－常見問題,批生產(chǎn)記錄不完整；（操作者和核對(duì)者都只是在記錄的每頁(yè)底部簽一次名, 而沒有在每一個(gè)操作步驟后簽名）批生產(chǎn)記錄與DMF不符合；收率超出范圍的偏

68、差調(diào)查，收率范圍過大；,2024/2/14,李宏業(yè),123,實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－常見問題,取樣和樣品的管理不規(guī)范；OOS的處理調(diào)查不充分，確定為人員因素，對(duì)人員的培訓(xùn)沒有記錄；培養(yǎng)基沒有做靈敏度實(shí)驗(yàn)；成品采用非USP的方法應(yīng)驗(yàn)證與USP方法的等效。,2024/2/14,李宏業(yè),124,實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－常見問題,在培養(yǎng)基室觀察到一些試劑的容器在打開后注上了打開日期,但沒有注明有效期. 有關(guān)HPLC含量分析的數(shù)據(jù)都是儲(chǔ)存在電腦硬盤里.