侵襲性真菌感染診斷與對策

1、侵襲性真菌感染診斷與對策,,CAN 2000-W-6030-SS,真菌是院內感染常見微生物,占院內感染的7.5%腫瘤/白血病病人發(fā)病率為8%嚴重創(chuàng)傷、燒傷病人高達16%死亡率達55%-70%,真菌感染：一種日益嚴重的疾病,近年來真菌感染病例顯著增長誘因：宿主疾病免疫抑制劑的應用廣譜抗生素的使用導管留置長期住院（ICU等） . . . . . .,美國1980年和1997年前十位導致死亡的感染性疾病,CAN 200

2、0-W-6030-SS,真菌感染導致的sepsis（美國1979-2000）,Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,CAN 2000-W-6030-SS,念珠菌屬感染伴隨高死亡率,念珠菌性血液感染患者,Edmond MB, Wallace SE, M

3、cClish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP Clin Infect Dis 1999;29:239-244.,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,40%,25%,患者比例,,細菌性（非念珠菌）血液感染患者,49家美國醫(yī)院開展的為期3年的醫(yī)院內血液感染的監(jiān)測研究,CAN 2000-W-6030-SS,曲霉菌: 日益嚴重的問題,曲霉菌感染的發(fā)病率顯著

4、升高 免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高侵襲方式增多曲霉菌是繼念珠菌之后的第二常見真菌病原體雖然經過治療，免疫抑制患者的死亡率仍達90%,Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Andr

5、iole VT. Curr Clin Top Infect Dis 1998;18:19-36; Lin S-J et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-366; Paterson DL, Singh N. Medicine (Baltimore) 1999;78:123-138.,真菌感染的流行病學概況,念珠菌仍然是院內感染的主要病原菌。絕大部分感染是由多種念珠菌感染引起，而不僅只是白色念珠菌。念珠

6、菌血癥以白色念珠菌為主，但有下降趨勢，其他非白念如：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌占總病例約 50%非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）對常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。曲霉菌感染的發(fā)病率顯著升高，死亡率更高。非曲霉霉菌感染增加。某些曲霉菌（如土曲霉）在臨床上對兩性霉素B產生耐藥性。真菌感染發(fā)生率迅速增加，死亡率高，是日益嚴重的問題。,The first Anti-infection Sev

7、ere Forum，July 2004，Hangzhou，China,CAN 2000-W-6030-SS,血液病/惡性腫瘤IFI（Invasive Fungal Infections）診斷標準,,,確診,臨床診斷,擬診,深部組織感染—病理支持真菌血癥—血培養(yǎng)陽性,1項宿主因素+1項主要（2項次要）臨床標準+1項微生物學標準,1項宿主因素+1項微生物學標準,或1項主要（2項次要）臨床標準,CAN 2000-W-6030-SS,Blu

8、mberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186; Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12. 國家霉菌病流行病學調查 (NEMIS)是于1993-1995年間在6個美國調查地點進行的前瞻性、多中心研究。研究對象是在外科和新生兒重癥監(jiān)護病房>48小時的患者，

9、目的是調查上述患者發(fā)生念珠菌血液感染(CBSIs)的危險因素等級。在4276位患者中，出現(xiàn)42例CBSIs。,侵襲性真菌感染的高?；颊?潛在的危險因素包括： 非中性粒細胞減少患者 急性腎功能衰竭 胃腸外營養(yǎng) 抗厭氧菌藥物 之前使用萬古霉素 脂肪乳制劑 之前接受手術,中性粒細胞減少患者 白血病/癌癥 器官移植/BMT 使用廣譜抗厭氧菌抗生素 之前使用萬古霉素 免疫抑制狀態(tài) 外科手術 留置導管,,CAN

10、 2000-W-6030-SS,,侵襲真菌感染目前存在的問題,1. 臨床醫(yī)師診斷困難： ? 臨床上沒有典型的癥狀或體征。 ? 臨床醫(yī)師送標本時不注重真菌的監(jiān)測。 ? 沒有良好的實驗室檢查方法或檢查的價格昂貴。 ? 實驗室的檢測陽性率不高。 2. 深部真菌感染發(fā)病率明顯上升 念珠菌屬中非白念株增多，少見的真菌感染增多 (曲霉菌、足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難 3.對氟康唑、二性霉素B耐藥菌株產生，并有增加的趨勢。,CAN

11、 2000-W-6030-SS,目前抗侵襲性真菌感染的治療方法,兩性霉素B是療效的“金標準”，但是安全性和耐受性不佳 腎毒性導致：住院時間延長，費用增加腎功能衰竭增加死亡率三唑類耐受性相對較好，但僅極少數(shù)具備抗曲霉菌的可靠的臨床療效氟康唑耐受性良好，但不具備有臨床意義的抗曲霉菌活性，同時對部分念珠菌耐藥伊曲康唑具有抗曲霉菌的適應癥，但在肌酐清除率小于30ml/min不能使用，同時還有其他方面的缺點。,CAN 2000-W-6

12、030-SS,目前抗侵襲性真菌感染的治療現(xiàn)狀,現(xiàn)有抗真菌藥物品種少，療效不滿意，毒性大臨床缺乏一種療效和安全性兼顧的抗真菌藥物,WangFu，Anti-fungal meeting，Sept. 2004，Shanghai，China,CAN 2000-W-6030-SS,預防治療,指在真菌感染高危的患者中,預先應用抗真菌治療。適合進行預防性治療的患者群包括:接受高強度免疫抑制治療的骨髓移植患者、急性淋巴細胞白血病誘導階段粒細胞缺乏并

13、同時接受大劑量皮質激素的患者、淋巴瘤接受利妥昔單抗或嘌呤類似物聯(lián)合化療出現(xiàn)粒細胞及淋巴細胞雙重減少的患者等。預防治療的療程以2~4周為宜。,CAN 2000-W-6030-SS,經驗性治療,IFI的臨床表現(xiàn)無特殊性,病原體的檢出需要一定的時間,難以早期確診,而延誤治療常導致患者死亡。為此,經驗性抗真菌治療顯得尤其重要。經驗性治療指在免疫缺陷、長期應用激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療7d無效者,或者起初有效但3~7d后再現(xiàn)發(fā)

14、熱,在積極尋找病因的同時,可經驗性應用抗真菌治療。到目前為止，對惡性血液病患者進行經驗性治療是應用抗真菌藥物的最常見的指征。所選擇的抗真菌藥物應當對大多數(shù)可能的病原體具有廣譜的抗菌活性并具有良好的安全性。,CAN 2000-W-6030-SS,美國傳染病協(xié)會念珠菌病治療指南 中性粒細胞減少癥發(fā)熱患者的經驗性治療,應當同時覆蓋酵母菌 (如念珠菌)和霉菌(如曲霉菌)適用于接受4-7天抗細菌治療后仍不明原因的持續(xù)發(fā)熱患者一旦開始用藥，

15、治療應持續(xù)，直至中性粒細胞減少癥緩解,Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-189,CAN 2000-W-6030-SS,臨床診斷患者的治療,在臨床診斷IFI的情況下,應足量、足療程應用抗真菌治療,以免疾病復發(fā)。推薦治療藥物: 應根據(jù)臨床推斷的致病菌種,可選擇伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑,也可考慮伏立康唑和卡泊芬凈。,CAN 2000-W-6030-SS,,目前常用的抗真菌治療藥物

16、比較,,不敏感菌 / 缺點,作用機制 / 敏感菌,Fungizone?兩性霉素B,念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌,土曲霉菌、放線菌屬腎毒性、增加死亡率,兩性霉素B脂質體劑型,念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌,氟康唑,白念、隱球菌,曲霉菌屬、非白念（光滑與克柔）肝毒性、耐藥率逐年上升,多烯類,唑類,,伊曲康唑,念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌,鐮刀霉菌、毛霉菌肌酐清除率小于30ml/min不能使用,,同上 腎毒性較低,,伏立康唑,念珠菌屬、曲

17、霉菌屬、隱球菌鐮刀霉菌,接合菌肌酐清除率小于50ml/min不能使用靜脈注射,,棘白菌素類,卡泊芬凈,念珠菌屬、曲霉菌屬副作用少,,隱球菌、鐮刀霉菌、毛霉菌嚴重肝損禁用,抑制β(1-3)-D-葡聚糖—細胞壁(人類無）,抑制負責麥角固醇合成的CYP-450酶—細胞膜,與麥角固醇結合—細胞膜,正常細胞損害 麥角中毒 心律失常等,CAN 2000-W-6030-SS,卡泊芬凈-作用機制(1),β(1,3)-D-葡聚糖對于許多真菌

18、，包括曲霉菌和念珠菌屬的細胞壁的完整性是至關重要的 卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細胞壁的完整性 真菌細胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細胞溶解人類細胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成,Groll AH, Walsh TJ. Curr Opin Infect Dis 1997;10:449-458; Tkacz JS. In: Emerging Targets in Antibacterial and An

19、tifungal Chemotherapy. New York: Routledge, Chapman & Hall, 1992:495-523; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336.,CAN 2000-W-6030-SS,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congre

20、ss of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,卡泊芬凈-作用機制(2),核苷類似物,?-(1,3)-D-葡聚糖,麥角甾醇多烯氮唑類,真菌細胞膜磷脂雙分子層,真菌細胞壁,?-(1,6)-葡聚糖,?-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑,細胞核,,,,,,,,,突破性的作用機制: 針對病原體，而不是

21、患者,CAN 2000-W-6030-SS,科賽斯－廣譜抗真菌活性,Data on file, MSD; Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332.,白色念珠菌,光滑念珠菌,白色念珠菌屬,近平滑念珠菌,熱帶念珠菌,克柔念珠菌,高里念珠菌,解脂念珠菌,杜氏念珠菌,乳酒念珠菌,葡萄牙念珠菌,皺褶念珠菌,黃曲霉菌,煙曲

22、霉菌,土曲霉菌,黑曲霉菌,構巢曲霉菌,非白色念珠菌屬,曲霉屬,,,超廣譜體外抗真菌活性,假熱帶念珠菌,CAN 2000-W-6030-SS,卡泊芬凈用于曲菌病挽救治療,多中心、開放、 非對照研究；共計90例患者，其中83例可進行評估 卡泊芬凈 70 mg ,1次/日 X 1天, 隨后以50 mg ,1次/日維持診斷標準 有病例記錄的侵襲性曲菌病(52例[62.7%]確診，31例[37.3%]可疑), 以及標準治療方法難治(71例

23、[81.5%])或不能耐受(12例[18.5%])20例(24.1%)患者存在中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對計數(shù)<500) 治療反應定義：滿意的治療反應: 獲得完全或部分治療反應欠滿意的治療反應: 治療失敗，病情無變化由獨立專家組進行病例審核,,Maertens J et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563-1571,CAN 2000-W-6030-SS,專家組的療效評估,主要療效分析

24、(所有被診斷為侵襲性曲菌病而且接受至少1次劑量卡泊芬凈的患者),,次要分析: 卡泊芬凈療程 >7天的患者　　37/66 (56.1%)難治性患者和對標準治療方法不耐受的患者獲得滿意治療反應的比例分別為28/71 (39.4%)和9/12 (75.0%),,Maertens J et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563-1571,CAN 2000-W-6030-SS,隨機、雙盲(贊助方也對研究

25、處于盲態(tài))、多中心研究，20個國家、56個中心的成年患者參與研究卡泊芬凈 vs. 去氧膽酸兩性霉素B卡泊芬凈50 mg/天 (首日給予70 mg負荷劑量)無中性粒細胞減少癥者：兩性霉素 0.6-0.7 mg/kg/天；中性粒細胞減少癥者：兩性霉素 0.7-1.0 mg/kg/天非劣效檢驗符合所有侵襲性念珠菌病患者以及念珠菌血癥亞組患者的效能要求根據(jù)是否存在中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對計數(shù)20)將患者分層每日給予患者安慰劑

26、輸注(雙盲模擬設計)以維持盲態(tài),,,,,侵襲性念珠菌病的對照研究,CAN 2000-W-6030-SS,卡泊芬凈71/88,兩性霉素B63/97,*可評價患者分析 是一項次級分析。摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029.,靜脈給藥治療結束時具有有效總反應的病人比例 (關于治療效果的測試),侵襲性念珠菌病 (試驗方案 014) 同兩性霉素B的有效性比較

27、(可評價患者分析),可評價患者(n=185)p=0.03,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,,,,,,,,,,,,,80.7%,64.9%,患者的百分比,CAN 2000-W-6030-SS,粗死亡率**(p=0.53),,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,歸因死亡率*(p=0.57),侵襲性念珠菌病 (試驗方案 014)死亡率評估,卡泊芬凈70/50 mg兩性霉素B

28、0.6–1.0 mg/kg,,,患者的百分比,,*歸因死亡率的定義為滿足一下標準中的任何一條: – 死亡48小時內獲得了陽性的念珠菌培養(yǎng)結果 – 尸檢中發(fā)現(xiàn)了組織病理學上或者微生物學上念珠菌感染的證據(jù) – 經過檢查者鑒定確定念珠菌感染為死因之一**粗死亡率的定義為由全部原因所導致的死亡的比率摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029

29、.,4.4%,7.2%,34.2%,30.4%,CAN 2000-W-6030-SS,所有p值均 <0.03；卡泊芬凈同兩性霉素B相對危險性之比 95% CI <1CI=置信區(qū)間摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):2020–2029; Perfect J. Presented at the 12th European Congress of Clinical M

30、icrobiology 以及 Infectious Diseases, Milan, Italy, April 24–27, 2002.,全部的藥物相關不良事件,藥物注射相關的全身性不良事件,藥物不良事件引起的用藥中斷,導致低鉀血癥需要補鉀治療,腎臟毒性,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,42.1%(48/114),,,,,,,,,,,75.2%(94/125),2.6%(3

31、/114),23.2%(29/125),20.2%(23/114),48.8%(61/125),11.4%(13/114),26.4%(33/125),8.4%(8/95),24.8%(26/105),侵襲性念珠菌病 (試驗方案 014)卡泊芬凈同兩性霉素B的安全譜比較圖,患者的百分比,,卡泊芬凈70/50 mg (n=114)兩性霉素B 0.6–1.0 mg/kg (n=125),,,CAN 2000-W-6030-

32、SS,血清肌酐水平升高的患者百分比,,卡泊芬凈治療局部侵襲性念珠菌病在腎毒性方面，與兩性霉素B進行隨機對照,,Villanueva A et al. Clin Infect Dis 2001;33:1529-1535 Arathoon EG et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:451-457,隨機、雙盲、多中心臨床研究 卡泊芬凈與脂質體兩性霉素B用于持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患

33、者的經驗性抗真菌治療,T. Walsh, C. Sable, B. dePauw, G. Donowitz , J. Maertens, L. Baden, M. Bourque, R. Lupinacci, B.Y. Nguyen, H. Teppler,,New England Journal of Medicine2004;351:1391-1402,CAN 2000-W-6030-SS,科賽斯－全新的金標準－臨床結果總結,食

34、道與口咽部念珠菌感染科賽斯與兩性霉素B療效相當侵襲性念珠菌病與難治性侵襲性曲霉菌病科賽斯與兩性霉素B療效相當或優(yōu)于長期粒缺伴發(fā)熱病人疑似真菌感染的經驗治療科賽斯療效優(yōu)于脂質體兩性霉素B安全性/耐受性:科賽斯具備良好的安全性和耐受性以上實驗中各種類型不良反應均顯著小于兩性霉素B,Data on file, MSD.,CAN 2000-W-6030-SS,推薦給藥方案,預防用藥：伊曲康唑、氟康唑 口服為主經驗用藥：一線

35、：伊曲康唑、氟康唑 、 兩性霉素B 二線：伏立康唑、卡泊芬凈 搶先治療 伏立康唑、卡泊芬凈臨床診斷治療：伊曲康唑、氟康唑 、兩性 霉素B，伏立康唑、卡泊芬凈,CAN 2000-W-6030-SS,強調,最后仍需強調的是，深部侵襲性真菌感染的治療重在“扶正”----增強機體免疫防御能力，減

36、少和祛除高危因素，現(xiàn)有的抗真菌藥物一則療效有限，二則多伴隨有一定的副作用，故應科學、謹慎地加以使用。 真菌藥物+細胞因子/靜丙 or others,CAN 2000-W-6030-SS,值得推薦的深部真菌感染血清學檢測,?-(1,3)-D-葡聚糖 G試驗Oba-yashi以血漿濃度20pg/ml為界值，41例確診病員（以活檢和培養(yǎng)陽性為標準）中有37例為陽性，陽性率為90%；59例其他原因所致發(fā)熱全部陰性，陰性率為1