《妊娠期合理用藥》

1、第15章妊娠期合理用藥,2,教學(xué)目標(biāo),了解妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)；熟悉藥物經(jīng)胎盤對(duì)胎兒的影響；熟悉妊娠期常用藥物；掌握分娩期及哺乳期臨床合理用藥原則。,3,概 述,妊娠期疾病用藥治療或預(yù)防時(shí)，藥物具有二重性：60年代“反應(yīng)?！痹斐蓴?shù)以千計(jì) “海豹兒”的降生，震驚世界；“反應(yīng)?！笔录酒鹑藗儗?duì)藥物致畸作用的高度重視，也改變了“胎盤屏障”是胎兒的天然保護(hù)神的設(shè)想。人們對(duì)孕婦用藥產(chǎn)生恐懼；妊娠期如何用藥以保證母嬰安全。,4,第一

2、部分 妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),藥物在孕婦體內(nèi)的,吸收分布代謝排泄,均有不同程度改變。,,,5,一、妊娠期藥物的吸收,妊娠期胃酸分泌減少，腸蠕動(dòng)減弱，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退→口服藥物的吸收延緩，峰值后推、偏低;早孕時(shí)嘔吐頻繁的孕婦，口服藥物的效果更受影響。,6,1、妊娠期藥物分布容積明顯增加：妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細(xì)胞，血液稀釋；體液總量平均增加8000m1。,二、妊娠期藥物的分布,7,

3、2、藥物與蛋白結(jié)合,游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高：妊娠期白蛋白減少；很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所占據(jù)。,8,體外試驗(yàn)游離型增加的常用藥：,地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥；利多卡因，哌替啶，地塞米松；普萘洛爾，水楊酸，磺胺異嗯唑等。,,,9,三、妊娠期藥物的代謝,妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化，由其降解的藥物可能減少 ；妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；例外：妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過

4、程加快，可能與妊娠期間胎盤分泌的孕酮的影響有關(guān)。,10,四、妊娠期藥物的排泄,孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球?yàn)V過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物排泄加快；晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。,11,第二部分 藥物經(jīng)胎盤對(duì)胎兒的影響,,,,,,,12,一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn),在妊娠的整個(gè)過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單

5、位，胎盤這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用。,13,1、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位,胎盤有代謝、內(nèi)分泌功能，也具有生物模特性，相當(dāng)多的藥物可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)（三大功能）；藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(VSM)，膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān)；妊娠晚期時(shí)VSM厚度僅為早期妊娠的10％左右（變?。?。,14,2、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式,簡(jiǎn)單擴(kuò)散：葡萄糖；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血；胞飲作用：蛋白

6、質(zhì)類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。,15,3、影響藥物通過胎盤的因素,藥物的脂溶性；藥物分子大小； 藥物解離程度；與蛋白結(jié)合力； 胎盤血流量：明顯影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。,16,二、胎兒藥物治療學(xué),為治療孕婦宮內(nèi)的胎兒而用藥的新課題—胎兒藥物治療學(xué)：孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常；用腎上腺皮質(zhì)類固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等；選擇藥物時(shí)，需選擇不經(jīng)胎盤代謝的藥： 選用地塞米松，而不用強(qiáng)的松。,17,第三部分

7、妊娠期合理用藥問題,妊娠早期用藥； 中期和晚期妊娠用藥; 妊娠期用藥原則。,18,一、妊娠早期用藥,著床前期雖對(duì)藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴(yán)重，可造成極早期的流產(chǎn)，不必過分憂慮；受精卵著床后~12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導(dǎo)致某些系統(tǒng)和器官畸形；妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期，故此期用藥應(yīng)特別慎重。,19,1、用藥與致畸的關(guān)系,畸形主要發(fā)生在器官形成期，妊娠4個(gè)月后，絕大多數(shù)器官

8、已形成，致畸性降低；對(duì)尚未分化完全的器官(生殖)仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在妊娠期持續(xù)分化、發(fā)育，故影響一直存在；有些藥致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而在若干年后（孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌）。,20,2、經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物 乙醇；抗腫瘤藥物：白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等?？股兀核沫h(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。 性激素：乙烯雌酚、氯米芬等。 丙硫氧嘧啶、速尿、苯妥英鈉、沙立度胺(

9、反應(yīng)停)及香豆素類(華法林)等。,21,3、藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)FDA于1979年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。,22,A類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未見對(duì)胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎仔有危害，但臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。,23,C類：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎仔有致畸或殺胚胎的作用，

10、但在人類缺乏研究資料證實(shí)。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。 D類：臨床有資料表明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)代替藥物，權(quán)衡利弊后再應(yīng)用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。,24,二、中期和晚期妊娠用藥問題,妊娠中晚期，藥物對(duì)胎兒的致畸可能性減少；藥物的不良影響主要表現(xiàn)在牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖系統(tǒng)，此時(shí)期用藥要根據(jù)用藥適應(yīng)證權(quán)衡利弊做出選擇。,25,三、妊娠期用藥原則,單藥

11、有效的避免聯(lián)合用藥；有療效肯定的老藥避免用尚難確定對(duì)胎兒有無(wú)不良影響的新藥；小劑量有效的避免用大劑量；早孕期間避免使用C類、D類藥物；若病情急需，要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。,26,第四部分 妊娠期常用藥物,抗感染藥物；強(qiáng)心和抗心律失常藥 抗高血壓藥；抗驚厥藥 平喘藥；降血糖藥 止吐藥；腎上腺皮質(zhì)激素 性激素類藥,27,一、抗感染藥物,抗生素抗真菌藥 抗寄生蟲病藥 抗病毒藥,28,1、抗生素,1）大

12、部分的抗生素屬于A類或B類，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。,29,鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽神經(jīng)有損害；氯霉素導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素致色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類致核黃疸；喹諾酮可能致畸。,,2）以下抗菌藥不宜應(yīng)用,30,應(yīng)用克霉唑、制霉菌素（外用）未見對(duì)胎兒有影響；灰黃霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊；酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機(jī)率。,2

13、、抗真菌藥,31,陰道滴蟲應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議：甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未證實(shí)，孕早期不用為宜，必要時(shí)孕中、晚期可考慮選用；奎寧致畸作用較肯定，應(yīng)禁用；氯喹的安全性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)必要時(shí)可考慮使用。,3、抗寄生蟲病藥,32,4、抗病毒藥,病毒感染的治療中，抗病毒藥物的安全性，臨床資料不多；某些孕期病毒感染可引起胎兒宮內(nèi)感染，導(dǎo)致流產(chǎn)、畸形、胎死宮內(nèi)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒期感染或青春期發(fā)育障礙等，孕期是否應(yīng)用抗病

14、毒藥治療值得進(jìn)一步探討。 阿昔洛韋，更昔洛韋等可用于重癥全身性病毒感染。,33,二、強(qiáng)心和抗心律失常藥,大多數(shù)對(duì)胎兒是安全的，常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，尚未見有對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道；近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過速，并取得療效。,34,三、抗高血壓藥,普萘洛爾治療妊娠期心動(dòng)過速，迄今無(wú)致畸的報(bào)道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C

15、類藥物；不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如螺普利既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時(shí)孕期可慎用。,35,四、抗驚厥藥,1、常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；2、適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；3、臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用時(shí)要權(quán)衡利弊：實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，分娩過程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的抑制作用；應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。,36,五、平喘藥,氨茶堿治療哮喘，應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥；

16、近年應(yīng)用β2受體激動(dòng)藥（特布他林），療效較好，對(duì)胎兒相對(duì)安全，屬B類藥。急性發(fā)作哮喘時(shí)，可ih腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)用。,37,六、降血糖藥,胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％；藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸報(bào)道；苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用;胰島素為B類，安全性大，不能通過胎盤，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。,38,七、止吐藥,1、劇

17、烈的早孕妊娠嘔吐者需治療；2、偶而短期應(yīng)用止吐藥危害不大，但要選擇：D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用；可選B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。,39,八、腎上腺皮質(zhì)激素,孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。,40,九、性激素類藥,妊娠期雄激素和雌激素均應(yīng)不用，因可引起男嬰女性化，女嬰男性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌的發(fā)生；習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。,41

18、,第五部分 分娩期合理用藥,產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用：度冷丁； 子宮收縮藥的應(yīng)用：縮宮素； 防治子癇抽搐藥物：硫酸美。,42,第六部分 哺乳期合理用藥,母乳喂養(yǎng)有利于乳兒的生長(zhǎng)發(fā)育，可增進(jìn)母嬰感情；相當(dāng)多的藥物可通過乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)為乳兒吸收，有些藥物可影響乳汁的分泌和排泄;哺乳期允許應(yīng)用的藥物，也應(yīng)掌握適應(yīng)證，適時(shí)適量應(yīng)用。,43,新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結(jié)合的能力差；新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，使新生兒對(duì)多種藥物的