溶出度概況及注意事項

1、藥物固體制劑溶出度測定概況,主要內(nèi)容,一、溶出度的基本概念二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革三、溶出度測定注意事項,一、溶出度的基本概念,何為溶出度？ 崩解時限與溶出度？ 溶出度與溶出曲線？,一、溶出度的基本概念 何為溶出度？,溶出度—— 系指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。 ——《中國藥典》2010年版活性藥物成分

2、 固體制劑 規(guī)定條件 溶出 速率和程度,一、溶出度的基本概念 何為溶出度？,溶出度測定法—— 是將某種固體制劑的一定量分別置于溶出度儀的轉(zhuǎn)籃（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒溫下，在規(guī)定的轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)中依法操作，在規(guī)定的時間內(nèi)取樣并測定其溶出量。——《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》2010年版,一、溶出度的基本概念 何為溶出度？,溶出度試驗—— 是一種控制藥

3、物制劑質(zhì)量的體外檢測方法，是以實驗為基礎(chǔ)，以溶解為理論，并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出度試驗數(shù)據(jù)，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的方法。體外檢測方法 實驗為基礎(chǔ) 溶解為理論,一、溶出度的基本概念 崩解時限與溶出度？,崩解—— 系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。崩解和溶解的意義不一

4、樣，藥物崩解的快慢并不能反映其被人體吸收的快慢，崩解僅是溶解的前奏，崩解時限只能表示溶解過程的最初階段，而溶解才是機體吸收的先決條件，溶出度檢查與體內(nèi)吸收情況更密切些。,一、溶出度的基本概念 溶出度與溶出曲線？,溶出曲線——系把在不同時間點中測得的溶出量按次序依次連接起來，成為一條連續(xù)的曲線。（點動成線，平面上的曲線可以看作是由具有某種規(guī)律的點組成的集合。是動點按某種規(guī)律運動而成的軌跡。）溶出曲線可以看

5、成是由具有其本身溶出特征的不同時間溶出量組成的集合。溶出曲線表示制劑的整個溶出過程，相同處方同一生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其溶出曲線應(yīng)該是相近的。,一、溶出度的基本概念 溶出度與溶出曲線？,溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。規(guī)定條件中的時間如果是一點，測得的溶出量就是單點溶出度；時間如果是連續(xù)的多個點，測得的溶出量按次序連起來就是溶出曲線。——溶出曲線是溶出度的表達(dá)形式之

6、一，它可以更直觀地反映溶出過程的規(guī)律。,二、溶出度測定法在中國藥典中的沿革,1、方法沿革1985年版 籃法、槳法1995年版 籃法、槳法、小杯法2、品種沿革1985年版 7個1990年版 44個1995年版 128個2000年版 205個2005年版 275個2010年版 418個3、儀器沿革,三、溶出度測定事項,（一）2010年版藥典附錄內(nèi)容匯總（二）溶出度測定的要求及注意事項,（一）中國藥

7、典2010年版溶出度概況 內(nèi)容匯總,附錄：附錄Ⅹ C 溶出度測定法定義第一法 籃法第二法 槳法第三法 小杯法儀器裝置、測定法、結(jié)果判定溶出條件和注意事項溶出度儀適用性及性能確認(rèn)、溶出介質(zhì)要求、膠囊殼干擾排除,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 新增內(nèi)容,附錄溶出度測定法新增內(nèi)容1、明確三種測定方法的名稱；第一法（籃法）、第二法（槳法）、第三法（小杯法）1、文字上細(xì)化對儀器的要求；轉(zhuǎn)籃 ……均

8、為不銹鋼或其他惰性材料2、增加準(zhǔn)確量取溶出介質(zhì)的量化要求；實際量取的體積與規(guī)定體積的偏差不超過±1%3、增加準(zhǔn)確取樣時間的量化要求；實際取樣時間與規(guī)定時間的差異不得過±2%4、增加小杯法采用沉降裝置的描述。當(dāng)在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi),（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測定法修訂內(nèi)容1、定義上明確為是對“活性”藥物的溶出度要求

9、；2、修訂對儀器部分參數(shù)的規(guī)格要求；籃網(wǎng)絲徑：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm溶出杯高：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm3、溶出介質(zhì)量不在附錄中明確；2005：除另有規(guī)定外，分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900ml，置各溶出杯內(nèi)2010：分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)，置各溶出杯內(nèi),（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶

10、出度測定法修訂內(nèi)容4、修訂測定法中加樣與啟動儀器順序；2005：啟動儀器至規(guī)定轉(zhuǎn)速并平穩(wěn)→已放置樣品的轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中）→自供試品接觸溶出介質(zhì)起立即計時2010：已放置樣品的轉(zhuǎn)籃降入溶出杯中（或樣品投入溶出杯中） →按各品種項下規(guī)定的轉(zhuǎn)速啟動儀器，計時；,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測定法修訂內(nèi)容5、不再要求取樣完成時間；刪去：應(yīng)按照品種各論中規(guī)定的取樣時間取樣，自

11、6杯中完成取樣的時間應(yīng)在1分鐘內(nèi)6、“溶出度儀的校正”改稱為“溶出度儀的適用性及性能確認(rèn)試驗”，同時“校正片”改稱為“標(biāo)準(zhǔn)片”；7、溶出介質(zhì)脫氣方法只作為“可采用”的方法；,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測定法修訂內(nèi)容8、不再要求除另有規(guī)定外的取樣時間及限度；刪去：除另有規(guī)定外，取樣時間為45分鐘，限度（Q）為標(biāo)示量的70%9、不再在注意事項中強調(diào)每個溶出杯中僅允許投入1個單元的供試品；（

12、測定法中已作明確）10、取樣點由在距溶出杯內(nèi)壁10mm處修訂為不小于10mm處；11、對濾膜不作具體要求；刪去：濾孔應(yīng)不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,附錄溶出度測定法修訂內(nèi)容12、修訂對使用沉降籃的要求；2005：除另有規(guī)定外，如片劑或膠囊劑浮于液面，應(yīng)先裝入沉降籃內(nèi)（槳法）；如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的細(xì)金屬絲輕繞于膠囊

13、外殼（小杯法）2010：當(dāng)正文規(guī)定需要使用沉降籃或其他沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi)（槳法）；當(dāng)在正文規(guī)定需要使用沉降裝置時，可將片劑或膠囊劑先裝入規(guī)定的沉降裝置內(nèi)只有在品種各論中規(guī)定要求使用沉降籃時，方可使用。——《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》2010版,（一）中國藥典2010年版溶出度概況 修訂內(nèi)容,原2005年版品種修訂溶出度測定法本版藥典對大部分難溶性口服固體制劑進(jìn)行了篩選，除增加了大量品種

14、的溶出度檢查項外，同時也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，參數(shù)更合理。如：鹽酸洛哌丁胺膠囊2005：小杯法，0.004mol/L鹽酸溶液150ml，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分；液相檢測2010：籃法，0.004mol/L鹽酸溶液 500ml，轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分；液相檢測,（二）對溶出度測定的要求及影響因素,要將一個固體制劑在一定條件和規(guī)定時間內(nèi)的溶出百分?jǐn)?shù)作為限度規(guī)定，而且要求每批產(chǎn)品都控制在某一限度上,這就需要用規(guī)范的儀器，建立統(tǒng)一的測定

15、方法與判定標(biāo)準(zhǔn)。這些有效的測定方法和判定標(biāo)準(zhǔn)是在不同的測試單位,在所規(guī)定條件下，對從不同藥廠生產(chǎn)的若干個批號樣品中隨機抽取的樣品，經(jīng)過大量測試和統(tǒng)計學(xué)處理后制訂的。,1. 溶出儀的研發(fā),溶出度測定儀的設(shè)計和研究，自50年代至70年代報道最多，而今根據(jù)其方法原理又有不少改進(jìn)的類型。其設(shè)計與選用原則：(1)適用性廣 體外溶出儀應(yīng)模擬體內(nèi)胃腸蠕動、pH變化等生理現(xiàn)象，還要考慮到藥物制劑品種繁多，藥物性質(zhì)各異,所以適應(yīng)性要廣。(2)

16、重現(xiàn)性要好 不論哪一種儀器在測定同一品種,同樣條件進(jìn)行實驗,要能得到比較精密的數(shù)據(jù)。(3)裝置要簡單易行,便于操作，造價低廉。(4)應(yīng)與國際上的溶出儀有相同的性能，與國際標(biāo)準(zhǔn)相符。國內(nèi)生產(chǎn)的溶出儀還需向自動化以及靈敏度高的測定儀器方面發(fā)展。,轉(zhuǎn)籃法有以下弱點：(1)機械穩(wěn)定性較差。網(wǎng)籃在長期使用后，絲徑和網(wǎng)孔會改變 。(2)妨礙直觀檢查(在試驗過程中，無法看到籃內(nèi)殘留物的多少和狀態(tài)）。(3)外界的震動、晃動引起的變化以及溫度

17、計和取樣管阻力的影響均較大。(4)不便于分時開始實驗。(5)每次測定完畢后的清洗不便。,2 轉(zhuǎn)籃法,,應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法試驗時，應(yīng)注意轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，一般在陽光下觀察轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞。如有堵塞，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進(jìn)行清理，否則將影響溶出度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。尤其是在低轉(zhuǎn)速時，影響更為明顯。試驗時應(yīng)取用干燥的轉(zhuǎn)籃,3 槳法,為防止腐蝕,避免溶出溶媒受外來離子的污染通常從槳葉到其軸的2/3處鍍一層聚四氟乙烯

18、、黃金或其他惰性金屬材料。也可以用聚四氟乙烯將槳葉與轉(zhuǎn)軸連接處封固,以免積聚污染物。槳葉不應(yīng)該有銳利的邊緣，尤其是尖端處,因為它能產(chǎn)生湍流，會使測定的結(jié)果偏快。槳葉的形狀和尺寸應(yīng)與容器底部的園弧相匹配；槳在運動時要十分均勻，不擺動；如擺動，會造成一定的液流,使角速加快；各國藥典均規(guī)定漿板厚度為(4.0±1.0)mm。經(jīng)測定，各儀器生產(chǎn)廠商間還是存在一定的差異。,,從流體力學(xué)的角度來講，槳板的厚度決定了所產(chǎn)生的漩渦力大小

19、，即藥品所受物理力的大小。在轉(zhuǎn)速一定的情況下，槳板越厚，所產(chǎn)生的物理機械力越大。,4. 溶出儀的檢定項目及影響因素,溶出儀的機械參數(shù)（如轉(zhuǎn)速、槳桿轉(zhuǎn)動時振幅、槳桿距溶出杯圓心的偏離程度等），均可通過溶出儀生產(chǎn)廠家自行設(shè)計的某些儀器予以校正與核準(zhǔn)，4.1儀器要防震安放將儀器在防震的水平臺上放穩(wěn)后,用水平儀調(diào)節(jié)水平（水平儀氣泡不得超過水平儀中的標(biāo)示范圍）。盡量避免儀器周圍有較大的震動。（振動儀測定,在儀器水浴槽下部墊上減震塑料墊等）

20、溶出儀的震動來自多方面的原因，如液體流動狀態(tài)的變化，水浴擋板和傳動裝置的震動,電機的震動,乃至實驗室的通風(fēng)櫥,空調(diào)系統(tǒng)，排風(fēng)扇，離心機，真空泵等都會帶來震動，影響結(jié)果的準(zhǔn)確。在測定溶出度時,應(yīng)盡可能加以排除和控制，以保證試驗結(jié)果的準(zhǔn)確和重現(xiàn)。,4.2 溶出杯,容器底部呈半圓型,不能有坑洼處（結(jié)果會偏低）。,可導(dǎo)致溶出杯內(nèi)部底部形狀為一不規(guī)則半球形，轉(zhuǎn)動時形成“亂流”，有時導(dǎo)致對樣品本身溶出度評估的偏差。,,溶出杯應(yīng)有蓋,以防止溶媒的

21、揮發(fā)。在測試的過程中，溶媒的體積應(yīng)保持不變。在實際的操作過程中，溶媒的蒸發(fā)損失遠(yuǎn)比取樣的損失重要得多。在37℃及溫度較低的環(huán)境中，溶媒的蒸發(fā)量是相當(dāng)可觀的, 100ml溶媒在直徑10cm的容器中，于30～37℃靜置3小時，其蒸發(fā)損失量為19～23ml。因此，為了防止溶媒蒸發(fā)損失,要在容器上加蓋子。,水浴溫度應(yīng)該比杯內(nèi)溫度約高1 ～ 2℃,預(yù)熱溫度也應(yīng)相應(yīng)的延長一些，此外應(yīng)做到杯內(nèi)溫度恒定后,即進(jìn)行溶出度試驗,以減少溶媒的蒸發(fā)損失

22、。千萬不要在進(jìn)行溶出試驗前,早早把溶液加好,而且不蓋蓋子。外圍水浴高度應(yīng)超過溶出杯里液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導(dǎo)致結(jié)果偏低；尤其是進(jìn)行緩、控釋制劑試驗時，由于試驗時間較長，更需注意。,4.3 籃或槳的位置,各國藥典均規(guī)定籃、槳的下端距容器底部為25±2mm。小杯法為15±1mm。,4.4 轉(zhuǎn)速與允差范圍,1. 溶出度測定通常選用低的轉(zhuǎn)速,這樣可接近胃的蠕動情況，若無特殊規(guī)定時,一般槳法的正常

23、轉(zhuǎn)速50rpm,這樣的速度約與轉(zhuǎn)籃法100rpm相當(dāng)。2. 四國藥典均規(guī)定為轉(zhuǎn)速允差范圍應(yīng)小于±4%。3. 一般均采用同步驅(qū)動器,也就是恒定轉(zhuǎn)速的變速箱來驅(qū)動,為了減輕機械攪拌對軸的負(fù)荷,驅(qū)動應(yīng)采用可伸縮連接器,可用轉(zhuǎn)速測定儀測定。也可以在轉(zhuǎn)動軸上設(shè)一個固定點(如貼一小塊單面貼），用秒表計時,目視記數(shù)檢測。例如預(yù)置轉(zhuǎn)速100rpm,檢測結(jié)果應(yīng)在96～104rpm的范圍內(nèi),其儀器的電子顯示的數(shù)據(jù)應(yīng)與檢測的實際轉(zhuǎn)速一致。,

24、4.5 轉(zhuǎn)動軸的垂直度與偏心度,轉(zhuǎn)軸的垂直程度應(yīng)與容器中心線相吻合,用直角三角板檢查轉(zhuǎn)動軸與溶出杯平面的垂直度。轉(zhuǎn)軸的偏心度，各國藥典對此均有規(guī)定，USP規(guī)定偏離不得超過2mm。中國藥典規(guī)定為轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時擺動幅度不得超過±1.0mm。槳法擺動幅度不得超過±0.5mm。轉(zhuǎn)軸的傾斜度不得超過容器中心線±2mm,但是這個允許的擺動數(shù)值,足以影響試驗結(jié)果。例如：對一個150mm長的轉(zhuǎn)軸來說,在規(guī)定的傾斜度內(nèi)

25、(4mm),就會產(chǎn)生3.8°的偏差。根據(jù)Hansen儀器的實驗結(jié)果，偏差在2～5°之間時，所得的溶出度數(shù)據(jù)可以增大2～23%。由此可見實驗時控制轉(zhuǎn)軸的傾斜度是非常重要的。,4.6 轉(zhuǎn)軸與溶出杯同軸度的調(diào)節(jié),儀器的每個溶出杯孔旁有三個偏心輪，用來調(diào)整溶出杯的位置。先將儀器所帶的測定同心圓的蓋子放在第一個溶出杯上，將轉(zhuǎn)桿反過來從儀器的上端插入,直到通過同心圓蓋上的孔。如位置不對,應(yīng)調(diào)整三個偏心輪的位置，使溶出

26、杯固定于中心位置上。在用同樣方法調(diào)整第六個杯子的位置，然后把水槽的位置固定好, 然后再調(diào)整其他四個杯的位置(調(diào)整后應(yīng)將每個溶出杯編號，此后如不移動溶出儀，則不需要每次實驗都進(jìn)行調(diào)整)。,4.7 溫控精度的控制,將該品種項下所規(guī)定的溶劑脫氣后使用。按規(guī)定量置于溶出杯中,開啟儀器的預(yù)制溫度，一般應(yīng)根據(jù)室溫情況,可稍高于37℃,以使溶出杯中溶劑的溫度保持在37℃。應(yīng)使用0.1分度的溫度計（需校正），逐一在溶出杯中測量，六個溶出杯

27、之間的差異應(yīng)在0.5℃之內(nèi)。,4.8 取樣位置,各國藥典均有嚴(yán)格的控制,我們假設(shè)大量液體是充分均勻的,但靠近轉(zhuǎn)軸處可能比容器邊緣的濃度要低,所以要規(guī)定一個固定的取樣位置，使測定結(jié)果更為一致,可靠，就顯得十分必要。2010年版：距內(nèi)壁10mm的一個圓內(nèi)任何一點,4.9 溶出度測試所用溶劑的脫氣方法,溶出度試驗規(guī)定溶出介質(zhì)試驗前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因為介質(zhì)中的氣泡會影響樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出。脫氣與否對轉(zhuǎn)籃法的影響較明顯，因為溶液中的氣泡會

28、堵塞轉(zhuǎn)籃空隙，影響樣品溶出。而對槳板法影響不大。脫氣方法有：煮沸法、抽濾法、超聲法等。,煮沸法,水可以直接煮沸。酸液或緩沖液應(yīng)先煮沸后配制（煮沸時間為沸騰后15～20分鐘即可)。含有機溶媒的溶出液,應(yīng)先將水脫氣后,放冷,在按比例加入有機溶媒，搖勻,溶液配置應(yīng)將整個溶出度測定所需的溶劑一次配好。煮沸的效果是肯定的，但費時費事,不夠經(jīng)濟(jì)。也可用新鮮的蒸餾水。,抽濾（減壓除氣）法,減壓除氣是經(jīng)濟(jì)有效的方法之一。即在真空條件下，將水通過一

29、個噴頭，抽濾到一個較大的且耐壓的容器中。由于噴頭將水噴成霧狀,其表面積增大，在接觸真空時,原來溶解的氣體在真空和室溫的新條件下,重新平衡而放出氣體，達(dá)到除氣的目的。等到容器抽滿時,加蓋密閉，可以保存三天,不會溶入更多的新氣體。,4.10 濾膜吸附的影響,對濾過的要求是：從容器內(nèi)取出規(guī)定體積的溶液,應(yīng)立即用不大于微孔濾膜濾過,自取樣至濾過應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。 取樣過濾時，應(yīng)充分注意到有可能存在的損失。因為濾膜與主成分間存在著一個吸

30、附飽和過程，這一過程是一絕對值的過程，即濾膜只有吸附到一定量之后，方能達(dá)到飽和、不再吸附。對濾膜的要求是：1. 濾膜應(yīng)是惰性的。2. 不能明顯吸附溶液中的有效成分。3. 不能含有能被溶出介質(zhì)提取的物質(zhì)而使規(guī)定的分析方法受到干擾。4. 在實驗前,必須進(jìn)行濾膜有無干擾的確認(rèn)試驗。,,方法如下：1. 先用對照品溶液在測定波長處測定吸收度；2. 然后再用濾膜濾過,可先棄去5ml,取續(xù)濾液測定；如有吸附,吸收度一定低于未濾過的數(shù)值，

31、則再棄去5ml,同法測定,一直進(jìn)行到吸收度不再改變?yōu)橹埂?. 計算一共棄去多少毫升?然后另取一個濾膜，一次棄去一定的體積，看吸收度是否一樣。4. 濾膜吸附應(yīng)在2%以下,如果濾膜的吸附較大,可以將濾膜在水中煮沸1小時以上,如果還有很大吸附,應(yīng)再尋找新的溶劑或新的濾過方法。,4.11 空膠囊的影響,取6?？漳z囊,同法測定，干擾應(yīng)在2%以下。新藥報批時最好是用未使用的同批號膠囊測定,干擾應(yīng)在在2%以下。如果高于2%,應(yīng)該采用空白校正

32、。另外USP和BP同時規(guī)定空膠囊的干擾超過25%以上時,不能采用空白校正。,4.12 溶劑的體積、取樣量與含量測定的關(guān)系,溶劑的體積與藥物溶解度以及溶劑的性質(zhì)有關(guān)。一般一個劑量單位，以溶劑900ml或1000ml為最普遍。有時樣品量很小,也可用常用體積的2/4～3/4。小杯法為100～250ml,轉(zhuǎn)速也應(yīng)相應(yīng)變化。,,溶出介質(zhì)的量應(yīng)超過使藥物飽和的介質(zhì)所需要的量，至少是使藥物飽和時用量的5～10倍。對于極難溶的藥物,則應(yīng)選用新

33、的溶出方式（流通池法),使溶解過程成為動態(tài)，溶解了的藥物模擬體內(nèi)轉(zhuǎn)移的過程，藥物不斷地與新的溶劑接觸，從而保持溶劑中的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于藥物飽和濃度(Cs>>C)。（使溶出度測定始終處于漏槽條件）,4.13 配制溶出介質(zhì)的試劑和試液,溶出介質(zhì)中所用到的無機鹽或有機溶劑(乙醇或異丙醇等)，不同廠商的差異不顯著；而水則由于來源各異、pH不同，導(dǎo)致測定結(jié)果的差異。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫-80、溴化十六烷基三

34、甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能導(dǎo)致測定結(jié)果的差異較大。實際中發(fā)現(xiàn)在部分品種(如馬來酸替加色羅片、非洛地平緩釋片)的溶出度測定中曾有此類情況，有時甚至?xí)绊懡Y(jié)果的判定。,,純化水pH值不同，對一些藥物制劑的溶出速率也就不同。比如潑尼松校正片(USP)在pH6.0，6.6和7.4時，溶出結(jié)果偏差可在2%-10%之間。這種片劑在除氣的水中,溶出度要高出30%, 而且片中的賦形劑因受pH的影響而使崩解和解聚時間的延長，或攪

35、拌速度加快而產(chǎn)生大量氣體也會影響溶出度結(jié)果。,4.14 溶液穩(wěn)定性,主成分在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性也是一個不容忽視的問題。如溶液穩(wěn)定性不佳，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明“取樣后立即測定”。,4.15 取樣時間的影響,操作中攪拌桿不夠垂直,徑向跳動和電機震動以及微型泵的脈沖,均會使溶出度加快,前邊已講了取樣位置應(yīng)固定,且要定時定量迅速準(zhǔn)確取樣。但取樣總要有一定的時間，嚴(yán)格說,這時溶解仍在進(jìn)行，故藥典附錄中規(guī)定要在取樣后30秒鐘內(nèi)濾過。如果來

36、不及取樣,應(yīng)分時投樣和取樣,自動取樣可解決這一問題。,4.16 轉(zhuǎn)桿,轉(zhuǎn)籃和濾材的吸附影響,一般轉(zhuǎn)桿和轉(zhuǎn)籃在酸性溶劑中的腐蝕也能影響測定的準(zhǔn)確性。各國藥典規(guī)定為惰性材料,4.17多次取樣的校正或替補,1）做溶出曲線時,因多次取樣所引起的誤差,所以在取樣的同時,補進(jìn)同體積的溶液。2）溶出曲線的取樣點不宜過多(5～7個)；3）小劑量的固體制劑因采用100～250ml溶出液，所以溶出曲線一般可選3-4個時間點(小杯法不補樣)。4）要注

37、意最后一點溶出量下降問題，所以為驗證方法是否能達(dá)到全溶出，可另做一次最后時間點的取樣。,以上主要討論了溶出度測定方法，儀器和具體操作中,涉及到許多的復(fù)雜的可變因素, 為了減少誤差,提高測定的準(zhǔn)確性，需要操作者在試驗中加以注意。應(yīng)該指出,并非所有的藥物固體制劑溶出度越高越好（5分鐘達(dá)到70%或80%以上）。有的藥物溶出過快,不僅吸收過量有超越最小中毒劑量的危險性。（如降壓片，降糖片等）因此溶出限度還要適應(yīng)藥物的藥理效應(yīng)和臨床要求而定。

38、例如一些解熱鎮(zhèn)痛藥口服速效制劑,則應(yīng)迅速釋溶、吸收達(dá)到有效血藥水平來控制病情。而用于維持血藥水平和減少服用次數(shù)的緩釋制劑則要求緩慢而均衡的釋溶。,4.18 溶出度儀的校正方法為了做到測定數(shù)據(jù)有良好的重現(xiàn)性，對轉(zhuǎn)籃法和槳法而言,除了對上述各個部件及安裝檢查符合規(guī)定后,還要用校正片來校正儀器的適用性才是有意義的。校正片有兩種類型，一個是溶出型---水楊酸校正片，其溶出速率非常穩(wěn)定。另一個是崩解型---潑尼松校正片。將它投入介質(zhì)中，很

39、快崩解成相當(dāng)均勻而較小的顆粒，并逐漸溶出活性成分。,目前我國由中檢院指定研制單位制成溶出型的校正片，崩解型校正片因技術(shù)要求高(這里主要是指：要求每種片劑崩解后，顆粒一定要保持一定大小與比例才行） ，目前國內(nèi)還未有生產(chǎn)。供溶出儀制造廠和藥物制劑研究及質(zhì)檢部門校正溶出儀使用。我國現(xiàn)行使用的校正片為溶出型的(非崩解型)--水楊酸片,是由中檢院提供的，校正儀器時按使用說明書操作。,何時應(yīng)該用校正片對儀器進(jìn)行校正？,檢定溶出儀的性能是否良好，