net流行病學(xué)和病理共識

1、內(nèi)容總覽,第一部分: 起源及流行病學(xué)第二部分: NET臨床表現(xiàn)第三部分：NET病理中國專家共識,第一部分: 起源及流行病學(xué)第二部分: NET臨床表現(xiàn)第三部分：NET病理中國專家共識,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來源于腸嗜鉻細(xì)胞，而該細(xì)胞位于全身神經(jīng)內(nèi)分泌組織內(nèi)1NET可以是功能性或非功能性，其包括一組異質(zhì)性的腫瘤 2,3胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NET)3胰島細(xì)胞瘤2嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤2,3分化差的/小細(xì)胞/非典型肺類癌2

2、肺小細(xì)胞肺癌2,3Merkel細(xì)胞癌2,3,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET): 是一組惡性腫瘤的總稱,參考文獻(xiàn)s: 1. Caplin ME, Buscombe JR, Hilson AJ, Jones AL, Watkinson AF, Burroughs AK. Lancet. 1998;352(9130):799-805. 2. National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrin

3、e tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 3. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET)的胚胎起源,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (NET)的胚胎起

4、源3前腸腫瘤中腸腫瘤 后腸腫瘤,1. Modlin IM, Öberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1.

5、 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.,,,,,,,,,,,,,前腸? 胸腺? 食道? 肺? 胃? 胰腺?十二指腸,中腸? 闌尾? 回腸? 盲腸? 升結(jié)腸,后腸? 遠(yuǎn)端大腸? 直腸,歐美人群NET發(fā)病率,歐美人群NET發(fā)病率大約在2.5-5人/10萬人

6、,1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.,過去30年間，NET發(fā)病率增加了

7、5倍,SEER = 監(jiān)督、流行病和末期結(jié)果.此授權(quán)來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,,美國SEER數(shù)據(jù)顯示，NET的發(fā)病率在過去30年內(nèi)增加了5倍。,,每100萬人群的發(fā)病率,相比其它腫瘤，NET發(fā)病率增加更加迅速,授權(quán)來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 200

8、8;26(18):3063-3072.,,每100萬人群的NET發(fā)生率,來源：SEER數(shù)據(jù)庫,每100萬人群所有惡性腫瘤的發(fā)生率,所有惡性腫瘤的發(fā)病率,所有NET的發(fā)病率,NET發(fā)生率增加的國家不僅限于美國,NRC = 挪威腫瘤注冊項(xiàng)目.SEER = 美國“監(jiān)督、流行病學(xué)和結(jié)局結(jié)果”組織此授權(quán)來自Hauso et al.1 參考文獻(xiàn): 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer

9、. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,NET發(fā)病率正在升高1,? 2個最大的NET數(shù)據(jù)庫顯示NET發(fā)生率在升高1? 升高的準(zhǔn)確原因未知，但是可能包括：診斷技術(shù)的改善1,2疾病意識的增強(qiáng)/腫瘤篩查更加頻繁1,2環(huán)境因素2,每100萬人群的總體NET發(fā)病率,NET起源及流

10、行病學(xué)-小結(jié),神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來源于腸嗜鉻細(xì)胞，而該細(xì)胞位于全身神經(jīng)內(nèi)分泌組織內(nèi)NET根據(jù)其胚胎起源，一般分為前腸、中腸或后腸腫瘤過去30年間，NET發(fā)病率增加了5倍胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）是最常見的NET類型,第一部分: 起源及流行病學(xué)第二部分: NET臨床表現(xiàn)第三部分：NET病理中國專家共識,,,消化道是NET最常見的原發(fā)部位(美國 SEER 數(shù)據(jù)),,,,Yao JC et al. J Clin Onco

11、l 2008;26:3063–3072 .,消化系統(tǒng),肺,其它/未知,分布情況百分比 (%),,胰腺是NET最常見的原發(fā)部位(中東和 亞太地區(qū)),胃 6%,肝臟 4%,膽管和膽囊 3%網(wǎng)膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直腸 1%,,Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11,

12、2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.,NET的臨床表現(xiàn),NET根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類NET的臨床表現(xiàn)變化范圍較大，且大部分是惡性的NET能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，有時與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關(guān)胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經(jīng)常錯被誤地認(rèn)為是

13、由于其它病變造成的,Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.,NET自然病程,授權(quán)來自 Vinik A, Moattari AR. Dig Dis Sci. 1989;34(3)(suppl):14S-27S.,模糊不清的腹部癥狀,死亡腹瀉潮紅轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤生長,時間,NET是一個進(jìn)展性的疾病,未接受過任何治療的，局部無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的GEP-NET患者,Arno

14、ld R, Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.,時間（月）,至腫瘤進(jìn)展的中位時間（TTP）6個月 [95% CI： 3.7-9.4],未進(jìn)展的患者比例

15、,,,,,非特異性癥狀經(jīng)常會延誤診斷,1. Modlin IM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1282-1289.,? 可能診斷為腸易激綜合征（IBS）? 當(dāng)癥狀沒有得到緩解時，可能轉(zhuǎn)診到專家，以幫助診斷,? 診斷仍不清楚,? 發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)病變? 也可能是偶然發(fā)現(xiàn),? 患者轉(zhuǎn)診到腫瘤外科專家、腫瘤內(nèi)科專家或內(nèi)分泌專家? 治療取決于分期、組織學(xué)和癥狀,,,,,據(jù)估

16、計(jì)，診斷時間: 5-7 年1,,,,初次就診,轉(zhuǎn)診到多位專家,就診于胃腸病專家或其他專家時，要求進(jìn)行影像學(xué)檢查,,外科醫(yī)師、病理學(xué)家進(jìn)行活檢或切除手術(shù),模糊的腹部癥狀,癥狀加重或患者因其它原因就診,轉(zhuǎn)診從而進(jìn)行影像學(xué)檢查或患者因其它原因進(jìn)行影像學(xué)檢查,活檢結(jié)果提供診斷,NET在診斷時，往往已經(jīng)到了疾病晚期,Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-30

17、72.,局部,轉(zhuǎn)移,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,局部播散,來源：SEER數(shù)據(jù)庫,轉(zhuǎn)移性NET患者的中位生存僅33月,授權(quán)來自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,,中位生存33月,時間（月數(shù)）,高分化和中分化的NET,局限性局部晚期轉(zhuǎn)移性,中位生存（月）,NET臨床表現(xiàn)-小結(jié),消化道是NET最常見的原發(fā)部位NET分為功能性和非功能性兩大類NET

18、通常無癥狀或癥狀不明確 大約90% 胃腸道NET1 和 40% 胰腺NET2是無功能性的 NET在診斷時，往往已經(jīng)到了疾病晚期轉(zhuǎn)移性NET患者的中位生存僅33月,,第一部分: 起源及流行病學(xué)第二部分: NET臨床表現(xiàn)第三部分：NET病理中國專家共識,定義,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （Neuroendocrine neoplasms, NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤所有NEN都有惡性潛能人體神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)

19、胞的分布極為廣泛，包括胃腸道、胰腺、膽管和肝、支氣管和肺、腎上腺髓質(zhì)、副神經(jīng)節(jié)、甲狀腺、甲狀旁腺以及其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見于消化道，約占所有NEN的70-75%,消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分布,小腸：44%結(jié)腸:21%直腸:15%闌尾：7%胃:7%,Modlin et al Cancer 2003; 97:2003,命名的演變,1907年，Oberndorfer報(bào)告胃腸道的一種類似癌的上皮性腫瘤，其結(jié)構(gòu)比癌單

20、一，且侵襲性小，命名為類癌（Carcinoid tumor） 1963年， Williams和Saudler按胚胎發(fā)生將類癌分為前腸（肺、胃、十二指腸、近端空腸和胰腺）、中腸（遠(yuǎn)端空腸、回腸、闌尾和盲腸）和后腸（結(jié)腸和直腸）三類 1980年，第1版內(nèi)分泌腫瘤WHO分類將類癌應(yīng)用于除胰腺和甲狀腺內(nèi)分泌腫瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、小細(xì)胞肺癌和皮膚Merkel細(xì)胞癌以外的大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 類癌 = 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,？,消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤W

21、HO分類的演變,確定NEN惡性潛能的主要標(biāo)準(zhǔn),組織病理學(xué) 分化好 分化差增殖活性 G1 G2 G3腫瘤部位、大小、浸潤/侵犯、轉(zhuǎn)移（TNM） 食管、胃、十二指腸、空回腸、闌尾、結(jié)直腸、胰腺,診斷NEN的必備條件,組織病理學(xué) 分化好 分化差表達(dá)NE標(biāo)記物 突觸素（Synaptophysin，Syn） 嗜鉻粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）增殖活性 G1-G3

22、分期 pTNM,Histopathology: well differentiated,Histopathology: poorly differentiated,,,Klöppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.,,,,,,分泌至血漿,生物標(biāo)記物,NEN,NE細(xì)胞標(biāo)記物的例

23、外情況,CgA可能（幾乎）陰性 生長抑素陽性的十二指腸NEN 直腸NEN 副神經(jīng)節(jié)瘤Syn可能陽性 腎上腺皮質(zhì)腫瘤 胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤,按WHO GEP-NEN分級,,G1 G2 G3 Ki67 指數(shù) ≤2 3–20 >20(% of positive cells p

24、er 100 counted cells) 核分裂像 20(10 HPF),診斷NEN的可選擇項(xiàng)目,多肽激素和生物活性胺 胃泌素、生長抑素、高血糖素、血管活 性腸肽、5-羥色胺和組胺等其它標(biāo)記物 生長抑素受體（SSTR2、SSTR5等） 廣譜角蛋白（ AE1/AE3）、CK7、CK20 CDX CD34、D2-40,NET鏡下特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞較小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，染色質(zhì)分布

25、較均勻，無明顯核仁，細(xì)胞排列方式可呈實(shí)心巢狀、結(jié)節(jié)狀、菊形團(tuán)狀等核分裂像少見,小細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn),小或中等大小癌細(xì)胞，像淋巴細(xì)胞，大小約是成熟淋巴細(xì)胞的2倍，胞漿少，彌漫性或呈巢狀生長核分裂像常見，壞死比較常見 1/4的病例混雜少量（<30%）腺癌或鱗癌成分典型的小細(xì)胞癌HE即可判斷,大細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn),腫瘤由大細(xì)胞組成，大細(xì)胞可呈巢狀、小梁狀、菊團(tuán)形狀和柵欄狀排列與小細(xì)胞癌相比，LCNECs 細(xì)胞的胞質(zhì)豐富，核空

26、泡化明顯，核仁突出，?？梢姷骄植康膲乃?。必須有兩個神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CgA，Syn，CD56）陽性才能診斷為LCNEC,Makino. A. et al.Virchows Arch (2006) 448: 644–647,混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANECs）,腫瘤由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，每種成分至少占30%神經(jīng)內(nèi)分泌成分的分化程度差異比較大，可以高分化，也有可能是分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌成分除了腺癌成分外，也可以是鱗癌成分，但是比