遺傳藥理學(xué)及臨床用藥

1、2024/2/5,1,遺傳藥理學(xué)及臨床用藥,是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強(qiáng)并延長(zhǎng)的緣故。,這一不良反應(yīng)與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導(dǎo)致對(duì)伯氨喹敏感的紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度降低有關(guān)。,現(xiàn)在可以將其歸因于乙?；溉毕菡邔?duì)諸如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥物的不良反應(yīng)。,第一節(jié) 概 述,2024/2/5,2,3,又稱(chēng)藥理遺傳學(xué)，它研究機(jī)體遺傳因素對(duì)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)影響的學(xué)科，是近年來(lái)藥理學(xué)與遺傳學(xué)、生物化學(xué)、

2、分子生物學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合發(fā)展起來(lái)的邊緣學(xué)科。主要研究各種基因突變與藥物效應(yīng)及安全性之間的關(guān)系，以便彌補(bǔ)僅憑血藥濃度監(jiān)測(cè)無(wú)法解釋的異常藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)現(xiàn)象。,遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics),2024/2/5,4,1957年Mostusky首先提出不同個(gè)體,對(duì)某藥物的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳缺陷有關(guān)。1959年Friedrich Vogel首先應(yīng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞。1962年Kalow發(fā)表了遺傳藥理學(xué)的專(zhuān)著。1973年世界衛(wèi)

3、生組織(WHO)發(fā)表了“遺傳藥理學(xué)”專(zhuān)題技術(shù)報(bào)告。近年來(lái)，作為臨床藥理學(xué)的分支遺傳藥理學(xué)發(fā)展非常迅速。,遺傳藥理學(xué)的發(fā)展史,2024/2/5,5,細(xì)胞色素P450酶超家族中一系列特異酶的分離純化，其藥物代謝的基因多態(tài)性不斷被研究者發(fā)現(xiàn)并作了深入研究。單核苷多態(tài)性（SNPs）是產(chǎn)生藥物代謝和反應(yīng)個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)。隨著20世紀(jì)90年代人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project，HGP）的實(shí)施。HGP目前可以預(yù)見(jiàn)的應(yīng)用

4、領(lǐng)域有三個(gè)部分：一是疾病基因組學(xué)；二是環(huán)境基因組學(xué)；三就是遺傳藥理學(xué)。,2024/2/5,6,遺傳藥理學(xué)的研究范圍遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)的影響；基因調(diào)節(jié)大分子（包括藥物代謝酶）對(duì)藥代 動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的影響； 對(duì)藥物有無(wú)遺傳性異常反應(yīng)的預(yù)測(cè)；藥物對(duì)基因的影響，包括致癌致畸作用的遺 傳學(xué)基礎(chǔ)；遺傳病的藥物和基因治療。,2024/2/5,7,遺傳藥理學(xué)的一些基本概念,遺傳的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是細(xì)胞核染色體上的D

5、NA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。正常人細(xì)胞中有23對(duì)染色體。其中22對(duì)常染色體(autosome)，一對(duì)性染色體(sex chromosome)。儲(chǔ)有遺傳信息的DNA片段稱(chēng)為基因。一個(gè)基因在同源染色體的相同座位上的一種形式稱(chēng)為等位基因(allele)。,2024/2/5,8,基因型(genotype)在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細(xì)胞貧血。遺傳表型(phenotype)描述明顯的

6、遺傳特征。這是由基因型和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致生物體的可見(jiàn)性狀。,2024/2/5,9,遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響, 可通過(guò)單基因遺傳或多基因遺傳實(shí)現(xiàn)。,單基因遺傳在人群中的分布特點(diǎn)是“多峰”不連續(xù)曲線分布。 單基因遺傳變異是指一個(gè)等位基因發(fā)生變異而影響藥物代謝。它是指性狀或疾病按照孟德?tīng)柼岢龅摹胺蛛x律”和“自由組合律”而傳遞。,2024/2/5,10,遺傳藥理學(xué)的研究方法,2024/2/5,11,小 結(jié),2024/2/5,2024/2/

7、5,12,第二節(jié) 遺傳變異對(duì)藥物代謝的影響,13,關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性在代謝其作用底物藥物時(shí)引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。,藥物代謝酶遺傳變異及其對(duì)藥物代謝的影響,2024/2/5,2024/2/5,14,細(xì)胞色素P450(CYP450)酶,CYP450,15,是一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，是參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合

8、物在內(nèi)的外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。在人類(lèi)有功能意義的同工酶有約50種。其中有三種酶系作用最強(qiáng)：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。許多P450具有遺傳多態(tài)性，是引起個(gè)體間和種族間對(duì)同一底物代謝能力不同的原因之一。,2024/2/5,根據(jù)Nelson于1993年最新命名規(guī)則，凡P450基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的稱(chēng)為同一族，表示為CYP后標(biāo)一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2；氨基酸同源性至少大于

9、55%以上者為同一亞族，表示為后加一大寫(xiě)字母，如CYP2D；每一亞族中的單個(gè)P450酶（individual）則是在表達(dá)式后再加上一阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。在此基礎(chǔ)上，Daly等提議將編碼CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突變型）表示為CYP2D6之后以“*”隔開(kāi)后再加上一羅馬字母和阿拉伯?dāng)?shù)字的復(fù)合體，如CYP2D6*6A 。,2024/2/5,16,2024/2/5,17,18,CYPlA2是CYP450超家族中一個(gè)重要

10、藥物氧化代謝酶，它催化體內(nèi)藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內(nèi)源活物質(zhì)17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質(zhì)在體內(nèi)的激活。,細(xì)胞色素P4501A2 ( CYP1A2）,2024/2/5,19,編碼人類(lèi)CYPlA2的基因位于15號(hào)染色體上，全長(zhǎng)7.8kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F

11、可引起CYPlA2誘導(dǎo)性增強(qiáng)，其發(fā)生率在中國(guó)人群中約為0.67。其他均導(dǎo)致CYPlA2活性降低。,2024/2/5,20,CYPlA2活性增強(qiáng)可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導(dǎo)致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。,2024/2/5,21,經(jīng)CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類(lèi)抗炎藥如雙氯芬酸和布洛

12、芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質(zhì)的激活。部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。,細(xì)胞色素P4502C9 ( CYP2C9）,2024/2/5,22,編碼人類(lèi)CYP2C9蛋白的基因定位于10號(hào)染色體。CYP2C9*3是中國(guó)人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％~4.5％。,2024/2/5,23,細(xì)胞色素P4502C19 ( CYP2C19）,CYP2C19 亦是

13、多態(tài)性表達(dá)的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱(chēng)S-美芬妥英4’- 羥化酶。CYP2C19基因定位在10號(hào)染色體(10q24．1-10q24.3)，至少存在14種突變基因。,2024/2/5,24,人群中常見(jiàn)的突變等位基因?yàn)镃YP2C19*2 與CYP2C19*3。 CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。,2024/2/5,25

14、,細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶,僅占肝臟中總CYP的1%~2% ，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6 氧化代謝生成4-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。,2024/2/5,26,迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 有關(guān)的50多處突變和70多個(gè)等位基因。其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。

15、不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM 發(fā)生率為5%~10% 而中國(guó)人僅為1%左右；相反中國(guó)人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者( IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58% 。,2024/2/5,27,編碼CYP2D6酶的基因位于22號(hào)常染色體上，最常見(jiàn)的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因

16、使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國(guó)人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。,2024/2/5,28,CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA 損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。,細(xì)胞色素P4503A4 (CYP3A4)酶,2024/2

17、/5,29,藥物代謝轉(zhuǎn)移酶NAT2基因多態(tài)性,藥物乙?；x受肝內(nèi)胞漿酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。N-乙酰化是大多數(shù)肼和芳香胺類(lèi)藥物清除的主要代謝途徑。經(jīng)由 NAT代謝的藥物及物質(zhì)有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。,2024/2/5,30,藥物的乙酰化代謝呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙酰化代謝者。二者的發(fā)生率有明顯的種族

18、差異。慢乙?；x者：東方人群10~30%，西方人群40~70%，愛(ài)斯基摩人無(wú)。,2024/2/5,31,乙?；x多態(tài)性對(duì)藥物的影響：藥物不良反應(yīng)和藥物療效。不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)的藥物，慢乙酰化者易發(fā)生不良反應(yīng)；同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無(wú)效。,2024/2/5,32,人體內(nèi)有兩種N-乙酰化轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase, NAT）：NAT1和NAT2。藥物的乙?；x多態(tài)性主要和N

19、AT2基因變異有關(guān)。近年來(lái)NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。乙?；硇蛯?shí)驗(yàn)：異煙肼實(shí)驗(yàn)、咖啡因?qū)嶒?yàn)。,2024/2/5,33,NAT2,NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見(jiàn)突變等位基因。不同的NAT2等位基因構(gòu)成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代謝者之分。快型乙?；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構(gòu)成的雜合子。某些非遺傳因

20、素也可以增強(qiáng)或減弱乙?；磻?yīng)，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等。,2024/2/5,34,快、慢乙?；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快乙?；哒?0％~50％，中國(guó)人為70％~80％，加拿大愛(ài)斯基摩人則可高達(dá)95%以上。通過(guò)查明快、慢乙?；硇偷姆植悸?，有助于對(duì)經(jīng)乙?；x的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。,2024/2/5,35,在使用常規(guī)劑量時(shí)，經(jīng)乙酰化代謝的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)生不良反應(yīng)。如應(yīng)用肼屈嗪后，慢乙?；咻^多產(chǎn)生

21、抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯增強(qiáng)。應(yīng)用普魯卡因酰胺后，慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性，比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見(jiàn)。以異煙肼治療結(jié)核時(shí)，,2024/2/5,36,慢乙?；咭装l(fā)生外周神經(jīng)病，可因異煙肼蓄積引起肝細(xì)胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙酰化者中可引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產(chǎn)生的胺和肼化合物代謝不全引起?？煲阴；悄虿〔∪硕喟l(fā)生

22、氯磺丙脲—酒精性潮紅，而在慢乙酰化糖尿病人中多無(wú)此反應(yīng)。,2024/2/5,37,乙酰化表型和某些自發(fā)性疾病的發(fā)生有關(guān)。慢乙酰化者的肝臟和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類(lèi)物質(zhì)，致使到達(dá)膀胱的芳香胺類(lèi)物質(zhì)增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代謝芳香胺類(lèi)物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結(jié)腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙酰化者中發(fā)生機(jī)率增高，而且發(fā)病年齡提前，應(yīng)用柳氮磺胺吡啶治療時(shí)，比慢乙?；咝栎^大劑量，但上消

23、化道不良反應(yīng)較之少見(jiàn)。,2024/2/5,38,2．NATl,NATl和NAT2有87％的同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。NAT1的快型基因NATl* 10與膀胱癌和結(jié)腸癌易感性呈正相關(guān)，而與肺癌易感性呈負(fù)相關(guān)。,2024/2/5

24、,39,乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶,酒精不耐受和酒精代謝 乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個(gè)分子量各為 4kD的亞單位組成。胎兒的ADH無(wú)活性，直到5歲左右才逐步達(dá)到成人的活性水平。,2024/2/5,ADH活性受遺傳控制，有5種結(jié)構(gòu)基因編碼人體ADH。根據(jù)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、親電子性、酶促動(dòng)力了學(xué)特征，ADH分為三類(lèi)，Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)ADHs。Ⅰ類(lèi)ADHs較Ⅱ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)ADHs對(duì)乙醇代謝有更大的作用。,2024/2/5,4

25、0,41,乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合。乙醛在肝臟和其他器官內(nèi)的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結(jié)構(gòu)和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認(rèn)為是“真”ALDHs，為人體肝臟內(nèi)的兩種主要同功酶。,2024/2/5,42,ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。ALDH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮

26、紅等不良反應(yīng)或酒精中毒。,2024/2/5,43,包括中國(guó)人、日本人、朝鮮人在內(nèi)的東方人對(duì)酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動(dòng)過(guò)速。,2024/2/5,主要原因是因?yàn)锳LDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。,2024/2/5,44,依據(jù)：,45,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類(lèi)的一種最常見(jiàn)的遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶，編碼基

27、因位于X染色體長(zhǎng)臂，表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺陷引起紅細(xì)胞崩解的原因是細(xì)胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)的正常濃度。,2024/2/5,46,G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定性下降。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時(shí)，氧化性藥物在紅細(xì)胞內(nèi)生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進(jìn)一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細(xì)胞膜受損而導(dǎo)致溶血。G6PD缺乏者應(yīng)避免使用可能引起G6

28、PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其花粉。,2024/2/5,47,催化藥物甲基結(jié)合反應(yīng)的主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）巰甲基轉(zhuǎn)移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）,甲基轉(zhuǎn)移酶,2024/2/5,48,兒茶酚-O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）,在兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。廣泛分布于包括紅細(xì)胞在內(nèi)的人體各組織中，催化含有兒茶酚集團(tuán)化合物的O-甲基化反應(yīng)。紅細(xì)胞COMT活性在白種人群中呈三

29、態(tài)分布：酶活性較高和較低的個(gè)體各占25%，中等酶活性的個(gè)體占50%。人類(lèi)COMT基因位于第22號(hào)染色體q11.1~q11.2區(qū)帶上，含有6個(gè)外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。,2024/2/5,49,硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT),硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥

30、物代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的6-MP會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10~15 倍的6-MP 可成功治療這些患者。,2024/2/5,50,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,近年來(lái)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP 依賴(lài)的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積。,2024/2/5,51,

31、現(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白的過(guò)量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T 多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)。3435CC 基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)莫存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于3435TT 基因型個(gè)體，雙嘧達(dá)莫使3435CC基因型個(gè)體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT 基因型個(gè)體提高了20%。,2024/2/5,52,藥物靶

32、標(biāo)和受體,涉及受體酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。例如腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)，個(gè)體對(duì)腎上腺素受體阻滯劑普萘洛爾的反應(yīng)存在著很大的差異。其中體內(nèi)腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì)腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑的敏感性也存在著差異。,2024/2/5,53,藥物受體的遺傳多態(tài)性,受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（>1%）的個(gè)體發(fā)生在受

33、體結(jié)構(gòu)基因或調(diào)節(jié)基因上的突變。受體的遺傳多態(tài)性一旦具有功能意義，就極可能對(duì)藥物效應(yīng)產(chǎn)生影響。,2024/2/5,受體常見(jiàn)遺傳多態(tài)性為Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性。臨床試驗(yàn)表明，健康受試者在使用選擇性β1 受體阻滯劑后血壓的降低與Ser49Gly與Gly389Arg 多態(tài)性關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為389Arg純合子血壓降低的程度更為顯著。類(lèi)似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。,2024/2/5,54,同時(shí)在高血壓患者中進(jìn)行的臨

34、床試驗(yàn)揭示，β1 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，β2 腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)導(dǎo)致哮喘患者對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。例如， β2 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子16 呈多態(tài)性(Gly-16Arg) 與Gly16純合子攜帶者相比較，Arg16純合子和攜帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng)5.3和2.3倍。,2024/2/5,55,56,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對(duì)A

35、CE 抑制劑的敏感性發(fā)生改變，表現(xiàn)在ACE 的16 號(hào)內(nèi)含子具有缺失基因型的患者比具有插入基因型的患者有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE 活性。血管緊張素I 型受體AT1R基因A1166C 多態(tài)性與個(gè)體對(duì)血管緊張素的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)。,2024/2/5,57,就一個(gè)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體或受體來(lái)說(shuō)，以功能決定是單基因的。,小 結(jié),2024/2/5,依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實(shí)現(xiàn)由對(duì)癥下藥到對(duì)人下藥即給藥方案?jìng)€(gè)體化，才能取得高效安

36、全經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。,,就藥物總的藥理學(xué)作用來(lái)說(shuō)，則是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。,58,第三節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常,2024/2/5,59,纖維性囊腫病,纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號(hào)染色體長(zhǎng)臂的7q31。約70％的纖維性囊腫病的染色體在密碼子508(三個(gè)堿基對(duì))發(fā)生缺失突變(ΔF508)。突變發(fā)生率有顯著的種族差異，在北歐，ΔF508發(fā)生率高達(dá)70％~90

37、％，但在地中海地區(qū)發(fā)生率不到50％，其他人種則更少發(fā)生。,2024/2/5,60,與纖維性囊腫病相關(guān)的基因座含24個(gè)外顯子，它們編碼表達(dá)蛋白質(zhì)，稱(chēng)為“纖維性囊腫病跨膜調(diào)節(jié)體(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)”，具有一個(gè)反復(fù)多次跨膜的部位和一個(gè)能和ATP結(jié)合的部位。在纖維性囊腫病患者，由于CFTR由有3個(gè)堿基對(duì)缺失的突變基因(ΔF508突變)表達(dá)，成為無(wú)功

38、能蛋白，不能與ATP有效結(jié)合，使經(jīng)CFTR途徑的磷酸化反應(yīng)不能活化，從而引起水和電質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。,2024/2/5,61,惡性高熱,惡性高熱是一種骨骼肌的常染色體顯性遺傳性異常。發(fā)生的原因是全身麻醉藥如乙醚、氧化亞氮、氟烷、環(huán)丙烷等對(duì)骨骼肌的異常作用。氟烷等全身麻醉藥使肌漿網(wǎng)過(guò)量釋放Ca2+ ，因而肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+濃度升高，較高濃度的Ca2+通過(guò)肌動(dòng)蛋白、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體而使ATP酶活性增高，引起肌肉收縮和代謝過(guò)旺，從而產(chǎn)生高熱。,20

39、24/2/5,62,體外攣縮試驗(yàn)可用以評(píng)價(jià)病人的敏感性。這種試驗(yàn)的依據(jù)是在體外測(cè)定由氟烷、蘭尼丁和咖啡因引起的肌肉收縮，根據(jù)收縮情況區(qū)分病人是否對(duì)惡性高熱敏感。治療措施包括及時(shí)確診、立即停止手術(shù)和麻醉、冷凍處理、糾正酸中毒等。靜脈輸注肌松藥硝苯呋海因可阻斷肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的釋放，從而減少肌張力和產(chǎn)熱，以終止發(fā)作，挽救生命。,2024/2/5,63,胰島素耐受癥,1988年首次報(bào)道胰島素受體基因，隨后發(fā)現(xiàn)25種以上的突變，其中大多為錯(cuò)義

40、突變或終止密碼提前。胰島素耐受癥是非胰島素依賴(lài)性糖尿病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。具有胰島素受體突變的病人，特別是具有兩種突變等位基因者，對(duì)胰島素的耐受性很高，常常需要每天數(shù)千單位的外源性胰島素。,2024/2/5,64,根據(jù)對(duì)胰島素功能的影響，突變可分為5類(lèi)：①受體合成障礙②受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙③胰島素結(jié)合親和力降低④酪氨酸激酶活性降低⑤加速受體降解,2024/2/5,,65,香豆素類(lèi)抗凝作用耐受癥,為遺傳方式為常染色體顯性遺傳。香豆素