藥物安全性監(jiān)測及評價

1、,,,,,,郭代紅,藥物安全性監(jiān)測及評價,有效安全 經(jīng)濟(jì),WHO合理用藥: 病人依照需要接受藥物， 其劑量與療程應(yīng)滿足病人的需要， 對社會和個人都應(yīng)是最低的價格。,用藥過程,藥物安全性監(jiān)測？藥品不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)/事件藥物不良反應(yīng)+藥品質(zhì)量+用藥差錯,,,了解藥性,辨別真?zhèn)?工作盡職,十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶

2、見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000~＜1/1000十分罕見：＜1/10000,藥品不良反應(yīng)發(fā)生率,藥物不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。,藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病 藥品不良反應(yīng) 藥源性疾病 反應(yīng)程度 輕

3、 重 重持續(xù)時間 短 長 長發(fā)生條件 正常用法用量 正常 超量 誤服 錯服 藥品質(zhì)量問題,,,,,,,,,,,,,? 氨基比林 導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥，致癌?

4、 三苯乙醇 導(dǎo)致白內(nèi)障? 氯碘羥喹 亞急性脊髓視神經(jīng)? 心 得 寧 導(dǎo)致眼-耳-皮膚-粘膜綜合癥? 己烯雌酚 孕期用藥致女兒青少年期患陰道癌。,,藥品不良反應(yīng)的危害性回顧,? 反應(yīng)停: 1956年上市, 治療妊娠嘔吐，不久即發(fā)現(xiàn)缺少臂和腿的畸形兒, 伴眼、耳、心臟、消化道和泌尿道畸型。5年間在歐州各國、澳、加、日、拉美及非洲17個國家引起海豹肢畸形兒 12000多人,死亡6000人。

5、 禁用36周后不再出現(xiàn)新的病例。,藥物性耳聾 90年代統(tǒng)計，我國聾、啞兒童達(dá)180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖甙類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾。,WHO專家組調(diào)查結(jié)論（96年,第三世界）: 住院病人中 5% 是由于藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug reection,ADR)而入院 、住院病人的10-15％

6、會發(fā)生ADR根據(jù)WHO評估：中國每年大約有5023萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR, 每年約死亡19萬人，增加醫(yī)藥費(fèi)40億。FDA人員損失：1/3患者死于用藥不當(dāng)，1/7病死者-不合理用藥。 經(jīng)濟(jì)損失：600床醫(yī)院，用于ADR年醫(yī)療費(fèi)540萬；全美ADR年消耗經(jīng)費(fèi)為766億美元。 致死性ADR: 1976-1995年因藥物ADR致死共447例, 44%追究醫(yī)師責(zé)任, 其中57%的病例需賠償，

7、支付3.5萬?900萬美元，平均每例106.13萬美元。,03年ADR信息通報魚腥草注射液引起的嚴(yán)重ADR。 致06年5月收到魚腥草相關(guān)7個注射品種ADR報告5000余例（過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心急、呼吸困難、藥疹、死亡等）。SFDA從06年6月1日起暫停其使用和審批，并啟動安全性鑒定和再評價工作，根據(jù)對相關(guān)品種的基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)及ADR發(fā)生情況等進(jìn)行的調(diào)查和分析，按照區(qū)別風(fēng)險、分步驟分階段有條件的恢復(fù)使用的原則，作出了關(guān)于

8、魚腥草注射液等7個注射劑有關(guān)處理決定。,2006年5月廣東等部分患者使用了齊二藥生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液” 出現(xiàn)急性腎衰或神經(jīng)損傷的嚴(yán)重不良事件，最終導(dǎo)致13人死亡，引起了政府和大眾的高度關(guān)注。,廠家在 生產(chǎn)過程中，以“二甘醇”代替了“丙二醇”。 SFDA吊銷其《藥品生產(chǎn)許可證》，收回GMP證書。病人及家屬索賠總金額2600余萬元。,2006年6-7月，青海、廣西、浙江、黑龍江、山東等部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心

9、悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。安徽華源嚴(yán)重違反GMP要求，擅自改變生產(chǎn)工藝，消毒、質(zhì)檢不規(guī)范…… SFDA停止該廠生產(chǎn)，責(zé)任廠長自殺，安徽華源藥廠陷入滅頂之災(zāi)。,2007年初，佰易靜丙致丙肝病毒抗體陽性后，查出4 0噸血漿為非法采集。2007年7-9月，上海華聯(lián)甲氨喋呤、阿糖胞苷 致殘130多人2008年初， FDA提出肝素鈉混有多硫酸軟骨素致81例死亡2008年5月

10、底，博雅靜丙南昌某醫(yī)院6人死亡20070514批號緊急召回，流通環(huán)節(jié)？,2008年01月17日南方周末報 上海華聯(lián)抗癌藥(甲氨喋呤、阿糖胞苷) 致殘130多人(其中因廠方瞞報藥品被污染事實(shí)，導(dǎo)致真相延遲揭示，藥害例數(shù)增加數(shù)十人)，癥狀為下肢疼痛乏力、進(jìn)而行走困難癱瘓等。調(diào)查原因：存在嚴(yán)重的質(zhì)量管理混亂,導(dǎo)致在5方面違規(guī)生產(chǎn)行為。部分批次產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿——另一

11、種不能用于鞘內(nèi)注射的抗腫瘤藥物（生產(chǎn)尾料未交三廢處理人員，而由灌裝工收集存放于儲藏室，繼續(xù)用于生產(chǎn)）。違規(guī)生產(chǎn)批次的兩種藥物已大部分召回，華聯(lián)違法收入8萬多元被沒收，并高額罰單116萬多元。,汽車司機(jī)雙腿癱瘓變形，再也無法駕駛汽車,,酮康唑 康泰克 西沙比利拜斯亭關(guān)木通萬絡(luò)加替沙星澤馬可培高列特,梅花K魚腥草注射液亮菌甲素欣弗靜丙(佰易)甲氨喋呤 阿糖胞苷肝素鈉靜丙(博雅),WHO的ADR定義: 為了

12、預(yù)防、診斷或治療人的疾病，改善人的生理功能而給予正常劑量的藥品所出現(xiàn)的有害且非預(yù)期的反應(yīng)。SFDA的ADR定義:合格的藥品用于預(yù)防、診斷或治療人的疾病，改善人的生理功能而給予正常劑量的藥品所出現(xiàn)的有害且非預(yù)期的反應(yīng)。,ADR的有關(guān)概念與知識,藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)：,? 過度作用 ? 副 作 用? 毒性反應(yīng) ? 首劑效應(yīng)? 繼發(fā)反應(yīng) ? 撤藥反

13、應(yīng)? 藥物依賴性 身體依賴性 精神依賴性 ? 三致作用 致癌、致畸、致突變? 遺傳藥理學(xué)ADR? 藥物變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）,藥品不良反應(yīng)分類：AB分類法（77年）：簡便易記，廣泛采用。Ａ型: 劑量相關(guān)性,是藥物常規(guī)藥理作用延伸和發(fā)展,可預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。其發(fā)生與藥物體內(nèi)濃度高低與藥量大小有密切關(guān)系。有毒性反應(yīng)、副作用、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)等。Ｂ型:質(zhì)變型異常反應(yīng)，是藥物對個體的異常作用或機(jī)體對

14、藥物的異常反應(yīng)，與劑量和藥理作用無關(guān)系，難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高。包括遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)、藥物變態(tài)反應(yīng)等。 ABC分類法：AB分類標(biāo)準(zhǔn)局限性，某些難以準(zhǔn)確歸類的不良反應(yīng)列入B型，使B型不良反應(yīng)成為幾乎無共性的高度混雜的類型。ABC分類除與之相同的A、B型外，將一些難以確定屬于那種類型的ADR、致畸ADR等列為C型不良反應(yīng)。,,Rawlins & Thompson新分類法：共分為九類，保留原分類方法中A型的內(nèi)容，對B型及其它

15、無法分類的ADR，依據(jù)發(fā)生機(jī)制重新進(jìn)行定義。內(nèi)容更豐富，定義更細(xì), 方便人們找到共同的預(yù)防和治療措施。A類擴(kuò)大化的 B類因促進(jìn)某些微生物生長引起C類化學(xué)刺激 D類因特定給藥方式而引起E類撤藥反應(yīng) F類家族性反應(yīng)G類基因毒性反應(yīng) H類過敏反應(yīng) U類未分類反應(yīng),Aronson DoTS三維系統(tǒng), 強(qiáng)調(diào)ADR與劑量(Do)、時間(T)及患者易感性(S)三者關(guān)系, 可對ADR

16、進(jìn)行更全面的分析。劑量: 超治療量致ADR為毒性反應(yīng); 推薦量為并行反應(yīng); 亞治療量為高敏反應(yīng)。時間: 分為時間依賴性和非時間依賴性(前者又分為快速反應(yīng),首劑反應(yīng),早期、中期、晚期、延遲反應(yīng)等六種)。易感性: 包括年齡，性別，生理，遺傳以及相互作用。,藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理與影響因素 A型不良反應(yīng)（劑量相關(guān)型不良反應(yīng)）是藥物或其代謝物固有作用的增加和持續(xù)發(fā)展的結(jié)果，是藥物已知藥理作用的表現(xiàn)。其發(fā)生機(jī)理與藥物在體內(nèi)的藥動

17、學(xué)、藥效學(xué)特性、藥物對體內(nèi)電解質(zhì)平衡的影響、以及機(jī)體靶器官的敏感性強(qiáng)弱等病人個體情況有關(guān)。 B型不良反應(yīng)（非劑量相關(guān)型不良反應(yīng)）發(fā)生機(jī)制難以用藥物的已知藥理作用解釋，是與藥物固有作用無關(guān)的異常反應(yīng)，主要與人體特異體質(zhì)及藥物制劑的質(zhì)量等有關(guān)。,藥動學(xué)方面 藥物吸收 藥物分布 藥物代謝 藥物排泄,藥效學(xué)方面 藥物受體 靶器官敏感 生理調(diào)節(jié)系統(tǒng) 個體間敏感性差異,1．藥物方面影響因素 （1

18、） 藥物本身的作用 （2） 制劑相關(guān)的因素 （3） 藥物相互作用 (4) 藥物作用于機(jī)體,2．病人方面影響因素 （1）性別因素 （2）年齡因素 （3）疾病或病理狀態(tài) （4）遺傳因素 （5）飲食,3．醫(yī)師方面影響因素： 醫(yī)師對藥物特性了解。4．環(huán)境方面影響因素: 激素類、抗感染等食物鏈。5．社會影響因素： 促銷；以藥養(yǎng)醫(yī)機(jī)制； 傳媒導(dǎo)向、倫理教育等。,藥品不良反應(yīng)與用藥不當(dāng)?shù)膮^(qū)別

19、1、藥品是否經(jīng)過有關(guān)部門的正式批準(zhǔn)，有無批準(zhǔn)文號2、藥品質(zhì)量檢驗是否合格3、藥品的用法是否正確4、藥品的用量是否在正常范圍5、藥品的使用時間是否合理 注：主觀過失情況、不合理用藥,藥品不良反應(yīng)的預(yù)防1 合理選藥用藥。有明確的指征，充分權(quán)衡利弊，正確的用法與用量，做到個體化給藥。2 對藥品不良反應(yīng)高發(fā)人群重點(diǎn)防護(hù)。了解患者的過敏史。老年人、兒童、新生兒，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察。3 對特殊時期的人群重點(diǎn)防護(hù)。孕婦、哺乳婦女、肝病

20、和腎病患者。4 用藥品種應(yīng)合理。避免不必要的聯(lián)合用藥，注意了解患者自用藥品的情況，以免發(fā)生藥物不良相互作用。5 選用新藥時必須慎重，并嚴(yán)密觀察。6 應(yīng)用對器官功能有損害藥物，須按規(guī)定檢查器官功能。,藥品不良反應(yīng)的預(yù)防7 進(jìn)行用藥風(fēng)險評估，及時采取相應(yīng)措施。發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，及早評估并采取相應(yīng)措施，以防發(fā)展致藥源性疾病。8 注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)。用藥數(shù)月/年后的致癌、致畸作用。9 重視宣傳、加強(qiáng)藥物安全信息的收集和交流，促進(jìn)臨床

21、安全、合理用藥，預(yù)防藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，造福于民。10 醫(yī)師、藥師攜手：對病人更好地監(jiān)測(如TDM)，醫(yī)囑回顧性評述，病人危險因素評估，以及對患者的教育等。重視藥品說明書（指導(dǎo)、保障安全用藥）。,藥品不良反應(yīng)的治療：1 及時停藥或減量，去除病因。2 加強(qiáng)排泄，延緩吸收。 3 應(yīng)用拮抗劑。 4 藥物變態(tài)反應(yīng)的治療切忌延誤時機(jī) 5 其他器官損害、消化道反應(yīng)、藥物熱、皮膚損害等，可對癥用藥，緩解癥狀。,1、履

22、行國家法律規(guī)定的義務(wù)：藥品管理法中將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作列為各藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位的法定任務(wù)。,欲發(fā)現(xiàn)ADR需觀察病例數(shù)(95%),2、彌補(bǔ)新藥上市前研究的不足 (臨床試驗≠臨床應(yīng)用)包含的病例數(shù)太少、觀察時間相對太短、目的太單純、受試者年齡太集中于中年、使用面太窄,開展ADR監(jiān)測工作的意義,★上市前發(fā)現(xiàn)的問題只是 “冰山一角”★ADRM：上市后安全性評價的重要手段,開展ADR監(jiān)測工作的意義3、及時發(fā)現(xiàn)重大藥

23、害事件，防止藥害事件的蔓延和擴(kuò)大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定 促進(jìn)臨床合理用藥 減少衛(wèi)生資源浪費(fèi) 為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風(fēng)險管理提供技術(shù)支持 促進(jìn)新藥的研制開發(fā),ADR監(jiān)測工作發(fā)展概況,,WHOADR監(jiān)測起源與發(fā)展1968年國際WHO監(jiān)測試驗計劃(10國)1970年設(shè)立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心　1978年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心目前WHOADR監(jiān)測中心正式成員國8

24、0多個 累計收集報表350萬份,我國ADR監(jiān)測工作情況： 1985年 ADR監(jiān)測工作列入正式法規(guī)：藥品法1989年 國家ADR監(jiān)測中心正式成立， 隨后陸續(xù)建立各級監(jiān)測組織、機(jī)構(gòu)1994年 重點(diǎn)監(jiān)測醫(yī)院達(dá)85家1997年 正式申請為WHOADR監(jiān)測中心成員國，次年批準(zhǔn) 1999年 發(fā)布2001年 新版藥品法，強(qiáng)制報告制度2002年 藥品法實(shí)施條例、藥品不良反應(yīng)

25、信息通報2004年 發(fā)布2007年 藥品不良反應(yīng)/事件應(yīng)急預(yù)案……,近年來，國家從法規(guī)制定、組織機(jī)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)信息平臺建設(shè)等方面加大了ADR監(jiān)測工作力度，建立了三級ADR監(jiān)測網(wǎng), 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)為最重要的基本報告單元。 目前已成立31個省級與解放軍ADR監(jiān)測中心，機(jī)構(gòu)建設(shè)、人員力量及工作覆蓋面都有了長足進(jìn)步，為形成快速反應(yīng)的監(jiān)測報告體系打下基礎(chǔ) 。,,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀: 截止到目前病例報告累計數(shù)量已逾120萬份！,

26、ADR報告質(zhì)量逐漸規(guī)范。2007年新、嚴(yán)重ADR病例報告63086份11.32％; 全國每百萬人ADR病例報告400份。WHO推薦理想監(jiān)測系統(tǒng)的報告率，應(yīng)該是每百萬人口年均ADR病例報告為200-400份，且嚴(yán)重ADR報告占30%以上。2006來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)341528份92.5％ 、企業(yè)24890份6.7％ 、個人2974份0.8％。因此用藥風(fēng)險問題依然嚴(yán)峻，ADR漏報、跟風(fēng)報告普遍存在。,藥品安全重大事件接連發(fā)生，凸現(xiàn)ADRM作

27、用： 重大藥品安全事件及其所致的嚴(yán)重藥源性傷害，使得藥品安全愈加成為全社會關(guān)注的焦點(diǎn)；ADR報告和監(jiān)測工作也得到政府和廣大醫(yī)藥工作者前所未有的重視。 這些嚴(yán)格意義上不屬于ADR定義范疇的ADE，卻得以借助ADRM系統(tǒng)及時發(fā)現(xiàn)并得到遏止；充分發(fā)揮了ADR監(jiān)測工作作為有效預(yù)警渠道的作用，也是近年來藥物安全性監(jiān)測工作體系不斷完善、發(fā)展的具體體現(xiàn)。但ADR/ADE漏報、低水平重復(fù)報告情況普遍存在， 努力方向:及時發(fā)現(xiàn)ADR/ADE并處置

28、，重要性、緊迫性。,ADR監(jiān)測工作相關(guān)知識,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測流程圖,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法要求藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)與醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)必須建立相應(yīng)機(jī)構(gòu)并配備人員，負(fù)責(zé)本單位ADRM工作。發(fā)現(xiàn)可疑ADR/ADE后，記錄并填寫《ADR報告表》，向地區(qū)（軍隊）ADRM中心報告，再由地區(qū)（軍隊）ADRM中心向國家中心報告；對嚴(yán)重、罕見、或新的ADR病例，應(yīng)在15個工作日內(nèi)以有效方式快速上報。（紙報、網(wǎng)報）在逐級上報過程中，有關(guān)ADR報告資

29、料的收集、整理、分析、評價等工作，由國家、地區(qū)（軍隊）兩級中心承擔(dān)。強(qiáng)制性定期逐級報告制度，有助于全面、及時了解藥品的不良反應(yīng)發(fā)生情況，使國家政府部門迅速獲得藥害情報，及時出臺相應(yīng)的管理措施，保障人民用藥安全。,藥品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測的原則: 11條：各個藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位均有責(zé)任 28條：正常用法用量時出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng) 4、24、29條：國家鼓勵并保護(hù)相關(guān)單位與人，保密制度，不作醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟依據(jù) 1

30、5條：逐級、定期，越級，速報———多種報告途徑 14條：采用國家ADR監(jiān)測中心的ADR/E報告表（普通、群體、匯總）,可疑即報，不必完全確定因果關(guān)系。 在實(shí)際工作中, 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥品不良反應(yīng)本身。目的為控制藥品安全性問題提供預(yù)警,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的范圍:?老藥：嚴(yán)重ADR(重要器官損害、三致、致死性ADR等 ) 新ADR ( 說明書中未列出 )

31、 罕見的ADR?新藥、重點(diǎn)藥 : 各種可疑的ADR,特別關(guān)注: 抗菌藥物 中藥注射劑 重點(diǎn)監(jiān)測品種， 《藥品不良反應(yīng)信息通報》的品種。,ADR監(jiān)測常用方法: ? 自愿報告系統(tǒng)(黃卡制度)： ? 重點(diǎn)藥物監(jiān)測方法(綠卡制度)： ? 重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測方法(醫(yī)院集中監(jiān)測系統(tǒng)) ? 速報制度： ? 病人ADR自我監(jiān)測： ? 藥物流行病學(xué)研究: ? 利用計算機(jī)幫助收集

32、ADR病例：,,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測過程中，必不可少的是收集可疑的ADR病例，并對其進(jìn)行因果關(guān)系判斷。 實(shí)際工作中可根據(jù)具體情況采用不同的監(jiān)測方法。,自愿報告系統(tǒng)(黃卡制度)：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學(xué)文獻(xiàn)雜志進(jìn)行報道，或直接呈報給藥政機(jī)構(gòu)、 制藥廠商等。其監(jiān)測范圍廣， 參與人員多，不受時間、空間的限制，費(fèi)用低廉。是藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單、最常用方式，也是發(fā)現(xiàn)罕見ADR的唯一可行的方式。漏報現(xiàn)象普遍，

33、缺乏用藥人群的詳細(xì)資料，不能計算ADR的發(fā)生率。需要提高對此項工作的充分認(rèn)識和責(zé)任感。,重點(diǎn)藥物監(jiān)測方法（PEM）：稱為“處方事件監(jiān)測”，是黃卡系統(tǒng)的補(bǔ)充。有計劃的對一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測，以及時發(fā)現(xiàn)未知的不良反應(yīng)，并對這些藥品早期預(yù)警。使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少。 是對新藥最行之有效的監(jiān)測方法之一。對數(shù)據(jù)資料的計算機(jī)化管理水平有較高要求。重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測方法（醫(yī)院集

34、中監(jiān)測系統(tǒng)）：在一定的時間、一定的范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，及可能的危險因素，資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。但是得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費(fèi)用較高。,病人ADR自我監(jiān)測方法：根據(jù)研究藥物可能的ADR癥狀，設(shè)計問卷表格，病人服藥后根據(jù)實(shí)際情況打電話或填寫問卷回答可能的ADR。研究人員根據(jù)反饋結(jié)果分析評判，最終確定是否為ADR。速報制度： 我國頒布的《藥品不良反應(yīng)

35、監(jiān)測管理辦法》中規(guī)定對于藥品引起的嚴(yán)重、罕見或說明書中沒有的不良反應(yīng)，應(yīng)在15個工作日內(nèi)用有效方式快速報告。美國FDA要求制藥企業(yè)在收到或獲悉藥品不良反應(yīng)報告后15天內(nèi)將收集到的病例上報， FDA根據(jù)報告做進(jìn)一步的調(diào)查研究；日本也有類似要求。,利用計算機(jī)標(biāo)準(zhǔn)化程序篩選ADR病:確定ADR解救藥追蹤清單，包括阿托品、腎上腺素、苯海拉明、維生素K、丙烯羥嗎啡、苯妥英等,由計算機(jī)程序自動篩選追蹤應(yīng)用情況；對實(shí)驗室血藥濃度和微生物檢驗結(jié)果按規(guī)

36、則篩選；但可能存在假陽性，需要專業(yè)人員甄別。藥物流行病學(xué)研究: 是一種因果關(guān)系確證的手段，需要在利用其它監(jiān)測方法使ADR信號積累并加強(qiáng)到一定程度后使用。描述性研究通過調(diào)查獲得事件發(fā)生的總頻率和在各種因素影響下的事件發(fā)生率。前瞻性或回顧性，對ADR信號及假說的確證及特定目的研究。。,藥物安全性再評價,新藥上市前臨床試驗，病例數(shù)相對較少，療程較短，病情及用藥情況均較單一，且缺乏對特殊人群的研究信息，在此條件下形成的臨床評價結(jié)論，存在著

37、固有局限性，必須通過藥物警戒平臺完成上市后監(jiān)測，以保證新藥評價結(jié)論的正確性，并盡早發(fā)現(xiàn)上市新藥可能存在的安全隱患。 藥物上市并不代表藥品評價的結(jié)束，而是實(shí)施上市后藥物評價的開始。,在不同時間使用反應(yīng)停對胎兒的損害,FDA由于ADR撤出市場的藥品及制劑,處方藥 OTC藥 總計 批準(zhǔn)新藥1993年 255 93 348 701994年 304 1

38、02 406 621995年 191 60 251 821996年 226 53 282 1211998年 177 88 265 901999年 352 72 424 832000年 316 156 472 98

39、2001年 248 72 320 56,,杜絕/減少ADR 減少發(fā)生、減輕損害!不同藥物, 不同ADR, 評估后出臺不同的措施!區(qū)別對待: 直接撤市/警告/藥品改類 /減適應(yīng)癥/否定/逐漸升級/反復(fù)起落,,,近年來FDA從市場撤出的藥品————————————————————————名稱 類別 上市時間 撤出時間 市場時間(月)—————

40、———————————————————替馬沙星 抗菌藥 1992 1992 4芬氟拉明 減肥藥 1973 1997 290右芬氟拉明 減肥藥 1996 1997 16特非拉定 抗阻胺藥 1985

41、 1998 152阿斯咪唑 抗阻胺藥 1988 1999 118司帕沙星 抗菌藥 1997 1999 21曲格列酮 胰島素增敏 1998 2000 14西沙必利 胃動力藥 1993

42、 2000 84苯丙醇胺 ?激動劑 1963 2000 432 西立伐他汀 調(diào)血脂藥 1999 2001 19羅非昔布 COX-2I 1999 2004 55———————————————————————

43、—*澤馬克 腸易激綜合證 2003 2007,國家ADR中心藥品不良反應(yīng)信息通報,截至目前為止，國家ADR監(jiān)測中心不定期發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報，已經(jīng)發(fā)布了13次通報，其中從2003年的第四期通報起向全社會公開。,對發(fā)生嚴(yán)重ADR藥品進(jìn)行上市后跟蹤監(jiān)測，為相關(guān)部門依法及時采取行政措施提供科學(xué)評估依據(jù)，是我國藥品監(jiān)管工作的重要進(jìn)步。,關(guān)于中藥注射劑：葛根素、參麥、清開靈、雙黃連、蓮必治、穿琥寧200

44、3年1月，通報葛素注射劑可引起急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在國家ADR中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)病例1006例；中嚴(yán)重不良反應(yīng)報告30例，其中11例死亡。嚴(yán)重不良反應(yīng)報告以急性血管內(nèi)溶血為主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）。2004年11月，SFDA發(fā)布了“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。2005年1月1日-6月30日243例；2006年2月的通報

45、(10) 回顧了自2003年1月通報(3)了葛根素注射劑致急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題以來的相關(guān)情況，發(fā)布專題文章并重申通報 (3)中的有關(guān)內(nèi)容。,,中草藥腎病 2000年比利時門診病人用含馬兜鈴酸廣防減肥,1年后導(dǎo)致腎乳頭癌及嚴(yán)重腎衰竭。00.6.20FDA撤市含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥, 均含有關(guān)木通。全球多國將含此成份的中藥撤出市場。馬兜鈴酸可使腎小管上皮細(xì)胞腫脹、脫落，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，腎小血管壁缺血，最終導(dǎo)致腎小管萎縮及

46、間質(zhì)纖維化。關(guān)木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、天仙藤、尋骨風(fēng)、朱砂蓮等。關(guān)、川、白木通（毒性大到?。?。歷代本草用木通科的白木通清熱利濕，毒性很小。關(guān)木通屬馬兜鈴科，二者根本不能互替！后人誤混誤用幾十年導(dǎo)致中成藥“龍膽瀉肝丸” 致腎損害！2001下半年，同仁堂申請換方中關(guān)木通，2002年8月獲國家藥典委員會正式批準(zhǔn)。停產(chǎn)含關(guān)木通龍膽瀉肝丸！20人索賠5000萬。,2001年11月通報苯甲醇（注射溶媒）致兒童臀肌攣縮次年限制其使

47、用范圍；2005年，規(guī)定所有含苯甲醇注射液禁止用于兒童肌肉注射。并在說明書上注明。,藥品-ADR因果關(guān)系的判斷,綜合判斷法（karch-Lasanna）記分推算法（Naranjo）循序辨證法(推理分析法) Bayesina法（貝葉斯定理）,70年代流行病學(xué)專家確定評估可疑ADR5因素： ?因果聯(lián)系的緊密性—時間支持； ?生物學(xué)的合理性—文獻(xiàn)支持。 ?因果聯(lián)系的特異性--因與果； ?因

48、果聯(lián)系的強(qiáng)度--再暴露； ?因果聯(lián)系的相干性--因果聯(lián)系的事件關(guān)系。,我國《ADR監(jiān)測管理辦法》中,藥品—不良反應(yīng)因果關(guān)系分析時考慮的五項因素： ? 用藥對于不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系； ? 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； ? 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕； ? 再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)； ? 反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療的影響來解釋。,6級評價標(biāo)準(zhǔn),＋肯定； －

49、否定； ±難以肯定或否定； ？不明,主要判斷：（1）肯定: 用藥以來的時間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，同一反應(yīng)重復(fù)出現(xiàn)。（2）很可能: 用藥以來的時間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符；停藥后反應(yīng)停止；該不良反應(yīng)無法用病人所患疾病合理解釋。（3）可能: 用藥以來的時間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符；該不良反應(yīng)亦可由現(xiàn)患疾病和其它的治療所致。（4）條

50、件: 用藥以來的時間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符，該不良反應(yīng)不能合理的以患者疾病解釋。（5）可疑：不符合上述各項標(biāo)準(zhǔn)。,因果判斷考慮出發(fā)點(diǎn): 一方面，關(guān)注重點(diǎn)集中在與可疑的臨床事件有聯(lián)系的的藥物上，導(dǎo)致在評估其因果關(guān)系時，研究者往往只注意藥物引起事件，從而在需要評估其它可能原因的資料收集上易于產(chǎn)生偏倚，把無關(guān)的藥物塞進(jìn)因果關(guān)系中。 另一方面，一般的病例報告中有關(guān)病人的藥物暴露的資料是不夠完全的，與事件有關(guān)的資料及共

51、存疾病和其它混淆情況的資料也很不完整。一些特殊的病例不能用常用的資料項目和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。,為避免因果關(guān)系判斷中產(chǎn)生偏倚, 要根據(jù)聯(lián)系的強(qiáng)度進(jìn)行考慮， 并圍繞判斷準(zhǔn)則做出全面的綜合判斷。,開始用藥時間和不良反應(yīng)出現(xiàn)時間 有無合理的先后關(guān)系。 有因才有果。 原因必須是在結(jié)果之前，而且兩者間的間隔時間應(yīng)當(dāng)符合其自身特性。當(dāng)我們從藥動學(xué)方面進(jìn)行思考時更為嚴(yán)謹(jǐn)，即應(yīng)考慮用藥與不良反應(yīng)首次出現(xiàn)的

52、時間間隔是否符合該藥物的藥動學(xué)參數(shù)。 但是過敏反應(yīng)不完全符合藥動學(xué)，幾乎可以在用藥后立即出現(xiàn)；滯后時間。,以往有無類似的文獻(xiàn)報道， 新的ADR是否符合該藥的已知ADR類型 主要是根據(jù)已經(jīng)知道的文獻(xiàn)資料中其它類型信息的觀點(diǎn)來分析因果關(guān)系的合理性。其它信息類型可以是其他人體研究的數(shù)據(jù)、其它相關(guān)問題研究的數(shù)據(jù)、動物實(shí)驗的數(shù)據(jù)、及科學(xué)的病理生理學(xué)理論等。但是在查核是否有類似報道時，要注意文獻(xiàn)的來源；單純依

53、賴大型教科書會遺漏許多近年來新發(fā)表的資料；只參照刊物最新發(fā)表的病例報告，因其缺乏時間考驗，可能不夠確實(shí)。另外對于文獻(xiàn)資料較少的新藥，可參考同類藥物的報道。,是否存在其他影響因素，可用并用藥品的作用、 病人的臨床狀況及其他療法的影響來解釋 注意：是否是同時應(yīng)用的其它藥物所致， 是否是幾種藥物配伍用藥的不良相互作用， 是否由病人的原患疾病或其它原有疾病或并發(fā)癥引起，其它治療方法（放、化療）的影響以

54、及病人的心理作用等。特別要注意： 不可把原發(fā)性疾病的癥狀與不良反應(yīng)表現(xiàn)相混淆。,發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果，停藥或減量后 反應(yīng)是否消失或減輕有3種情況： （1）未采取措施就改善。 看來不象是所疑藥物引起，但是應(yīng)當(dāng)考慮是否出現(xiàn)了耐藥性，或是否使用了能減輕臨床癥狀的藥物。 （2）采取措施后癥狀得以改善。 應(yīng)當(dāng)考慮是采取這些措施的結(jié)果，或是使用了能減輕臨床癥狀藥物的結(jié)果，還是病理變化

55、的結(jié)果。 （3）采取措施后未改善。要區(qū)分是否因ADR造成組織損傷。因為組織損傷比功能性損害的恢復(fù)時間要長。,癥狀消除后再用藥時 ，是否再次出現(xiàn)同樣結(jié)果（1）對于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，實(shí)施再暴露用藥從道義上來說是不能被接受的；（2）注意病人病程發(fā)展情況，其病理狀態(tài)與前一次用藥時相比是否有了變化；（3）再次用藥應(yīng)根據(jù)藥物的動力學(xué)參數(shù)，待藥物在體內(nèi)完全消除后再進(jìn)行；即中斷用藥時間必須長于該藥物不良反應(yīng)完全消散所需要的時間。（4）再次用藥應(yīng)

56、給予同樣的劑量與療程；（5）同時中斷使用兩種藥物，再暴露使用其中一個藥物時，如果反應(yīng)結(jié)果是陰性，不能據(jù)此認(rèn)為該不良反應(yīng)是另一個藥物引起的。,評價方法很多，而且評估者的經(jīng)歷、接受的訓(xùn)練、掌握信息量的不等、方法選擇的適當(dāng)與否，均會影響評定結(jié)果的可靠程度。 具體工作中，要根據(jù)不同的情況結(jié)合實(shí)際、綜合各種因素，進(jìn)行多方面考慮；最常見的是給出粗略的定性評估，對因果關(guān)系形成初步的判斷。 特別注意對風(fēng)險/療效比的評估：有時即使會發(fā)生

57、嚴(yán)重的ADR，也可能仍然有必要繼續(xù)使用。,沒有絕對安全的藥物，藥物是一把雙刃劍 有效是治病用藥目標(biāo)，追求安全是達(dá)到理想療效的保證。無絕對合理，有相對合理，用藥中減輕/少ADR/ADE。 作為有用藥選擇權(quán)、建議權(quán)的人員，要按照“埃利斯宣言”的實(shí)質(zhì)內(nèi)容，行使自己職責(zé)。,埃利斯宣言的核心：※把藥物安全性監(jiān)測工作當(dāng)作衡量從業(yè)人員職業(yè)道德水平的標(biāo)準(zhǔn)；※消除隱藏、壓制及忽視ADR的風(fēng)氣；※促進(jìn)藥物安全信息的交流，為全球公眾服務(wù)。,Th