流行病學(xué)診斷實驗與篩檢試驗精品課程

1、1,,流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室李碩頎 教授,第四章 診斷試驗與篩檢試驗,本章學(xué)習(xí)要點,1、掌握診斷試驗與篩檢試驗的基本概念2、掌握評價診斷試驗真實性的常用指標(biāo)及計算方法3、掌握影響診斷試驗可靠性的因素4、熟悉診斷和篩檢試驗評價的設(shè)計5、熟悉提高診斷質(zhì)量的方法,,,,,,,,,,陰性者（即未患該病的人）,陽性者（即可能患該病或?qū)碛谢疾∥ｋU的人）,患病或具備危險因素,未患病或不具備危險因素,圖1 一項普通篩檢

2、和診斷試驗流程圖解,各種診斷試驗,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,篩檢試驗,,,,,外表上健康的人群即健康者和雖患病但尚未診斷者,,4,診斷試驗定義 應(yīng)用一定的診斷方法把病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)別開來。,5,通過快速簡便的檢驗、檢查或其它措施，從表面上無病的人群中去發(fā)現(xiàn)那些未被識別的病人或有缺陷的人。篩檢試驗僅是一種初步檢查，不是作出診斷。篩

3、檢試驗陽性者需得到進一步的診斷，確診后進行治療。 (美國慢性病委員會 · 1951年),篩檢的定義,6,篩檢試驗與診斷試驗的異同,篩檢試驗僅作為初步檢查，是早期發(fā)現(xiàn)病人的一種方法，篩檢試驗的結(jié)果要經(jīng)過診斷試驗加以確診。 篩檢試驗主要用于社區(qū)人群的健康體檢、普查普治或某些特殊意義的研究。診斷試驗要求有更高的靈敏度和特異度。篩檢試驗更側(cè)重評價經(jīng)濟、方便和收益。篩檢試驗與是診斷試驗在方法學(xué)和評價指標(biāo)

4、方面具有相似性。,第二節(jié) 診斷試驗評價的研究設(shè)計,金 標(biāo) 準(zhǔn),待評價方法,同步盲法比較,,,判定該方法分辨目標(biāo)疾病能力,8,評價的主要內(nèi)容,,是否盲法收集試驗結(jié)果,真實性、可靠性、收益,樣本量是否足夠,研究對象是否合理,選用適宜的金標(biāo)準(zhǔn),觀察指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn),9,,一、確定金標(biāo)準(zhǔn) 金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard) 當(dāng)前公認(rèn)最好的、準(zhǔn)確可靠的診斷方法（病理學(xué)檢查、手術(shù)探查、特殊影像學(xué)檢查等），或?qū)＜抑贫ú⒌玫焦J(rèn)的

5、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用金標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分有病人群和無病人群，然后用待評價的試驗對這兩組人群進行測試，并比較分析試驗結(jié)果。,10,二、研究對象的選擇,研究對象選擇應(yīng)采用隨機化原則，以確保樣本的代表性和試驗結(jié)果對目標(biāo)人群的可推論性 病例組應(yīng)該包括各型病人，典型和不典型、不同病情嚴(yán)重程度、不同病程階段、有或無并發(fā)癥的病例。 對照組最好選擇需要與研究疾病鑒別的其它疾病，即所選擇的對照組與病例組具有許多相似的臨床表現(xiàn)，而應(yīng)慎用自愿者和其

6、他健康人群。,,11,三、樣本量的估計,樣本量可用公式計算或查相應(yīng)的樣本量表獲得。在用公式進行計算時，要預(yù)先設(shè)置診斷試驗的靈敏度特異度，顯著性水平? 以及允許誤差δ。,,,適用于靈敏度和特異度接近50%時,適用于靈敏度和特異度小于20%或大于80%時,,12,四、 觀察指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定,任何診斷試驗都要選擇適宜的觀察指標(biāo)，指標(biāo)本身的特性影響診斷試驗的結(jié)果，通常觀察指標(biāo)有客觀指標(biāo)、主觀指標(biāo)以及介于兩者之間的半主觀指標(biāo)。這些指標(biāo)的不同判

7、斷標(biāo)準(zhǔn)或分界值會對診斷試驗的結(jié)果產(chǎn)生明顯的影響，,13,診斷試驗的結(jié)果是要判斷被檢查者有病或無病，而在人群中有病和無病的數(shù)值常有重疊現(xiàn)象，因此涉及診斷標(biāo)準(zhǔn)的問題。理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該使誤診率和漏診率最小。,14,確定診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法,統(tǒng)計學(xué)方法,臨床判斷法,ROC曲線法,15,1．統(tǒng)計學(xué)方法,1）百分位數(shù)法： 適用于偏態(tài)分布、分布類型不確定或有極端數(shù)值的數(shù)據(jù)。以第95百分位數(shù)或第99百分位數(shù)的數(shù)值做標(biāo)準(zhǔn) 2）正態(tài)分布法：

8、 適用于呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，通常用平均值加減2倍標(biāo)準(zhǔn)差作為標(biāo)準(zhǔn)值。在此范圍內(nèi)的測量值為正常值，兩端各2.5%為異常值,16,2．臨床判斷法,按照大量臨床觀察（如高血壓界值）或系列追蹤觀察某些致病因素對健康損害的閾值（如血清膽固醇）來確定診斷標(biāo)準(zhǔn)。,17,3．ROC曲線法,ROC曲線或稱為受試者工作特征曲線，是用構(gòu)圖法揭示靈敏度和特異度的相互關(guān)系，它通過將連續(xù)變量設(shè)定出多個不同的臨界值，從而計算出一系列靈敏度和特異度，再以靈敏度為縱坐標(biāo)

9、、（1-特異度）為橫坐標(biāo)繪制成曲線，圖中對角線下的面積為隨機診斷產(chǎn)生的曲線下面積。ROC曲線越向左上偏，曲線下面積越大，診斷準(zhǔn)確性越高。,表16：B/E不同取值的靈敏度、特異度、約登指數(shù),**：當(dāng)B/E值為1.010時，靈敏度為0.932，特異度為0.925，約登指數(shù)為0.857（最大）,,,,,,,,21,五、盲法判定和統(tǒng)計分析、結(jié)果報告,要求判斷試驗結(jié)果者預(yù)先不知道病例被金標(biāo)準(zhǔn)劃分為“有病”或“無病”的情況，可減少人為的主觀偏差

10、，保證比較結(jié)果的真實性。 全面分析、評價和報告診斷試驗的真實性、可靠性和收益。,22,第三節(jié) 診斷試驗的評價,評價診斷試驗的真實性、可靠性以及效益。,23,一、真實性的評價,又稱為效度，指一項診斷或篩檢試驗所獲得的數(shù)值與實際值的符合程度。 評價真實性的指標(biāo)有靈敏度、特異度、漏診率、誤診率和正確診斷指數(shù),表1 應(yīng)用診斷試驗檢查某病患者和非患者的結(jié)果模式表,試驗結(jié)果 病 人 非病人

11、 合 計,陽性 真陽性 A 假陽性 B A+B,陰性 假陰性 C 真陰性 D C+D,合 計 A + C B + D A+B+C+D=N,,,,,24,1、靈敏度,指一項診斷或篩檢方法能將實際有病的人正確地判斷為患者的能力。靈敏度= ×100% 或 靈敏度=1－ 假陰性率 靈敏度的標(biāo)

12、準(zhǔn)誤 95%SenL，SenU=Sen±UaSsen,A+C,A,,,,25,2、特異度 一項診斷或篩檢方法將實際無病的人正確地 判斷為非患者的能力。 特異度= ×100% 或 特異度=1－假陽性率 特異度的標(biāo)準(zhǔn)誤,D,,B+D,,,,,,,,,95%Spe，SpeU=Spe±UaSspe,,,,,漏診率：指一項診斷試驗將實際有病的人錯誤診

13、 斷為非病人的比例。也稱假陰性率。 漏診率=1-靈敏度，或,誤診率：指一項診斷試驗將實際無病的人錯誤診斷 為病人的比率。誤診率也稱假陽性率。 誤診率=1-特異度 或,27,正確診斷指數(shù)（Youden指數(shù)）,一項診斷方法發(fā)現(xiàn)真正的病人和非病人的總能力。 約登指數(shù)=（靈敏度+ 特異度 ）－1 將靈敏度和特異度合并為一個指標(biāo)，可更全面地評價、比較各種

14、篩檢試驗的真實性。 指數(shù)愈大，反映的真實性也愈大。 約登指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為,,28,3、似然比（likelihood ratio LR）,似然比是對診斷試驗進行綜合評價的重要指標(biāo)，它綜合了靈敏度和特異度的信息，其含義是：在診斷試驗中患者出現(xiàn)某種檢測結(jié)果的概率與非患者出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果的概率之比。 在已知患病率與似然比的情況下，可以利用似然比計算驗后比，從而準(zhǔn)確地估計單個就診者的患病概率，以助臨床醫(yī)生的診斷決策。 似然比可分為

15、陽性似然比和陰性似然比。,,,,29,1）陽性似然比（+LR）,真陽性率與假陽性率之比，說明正確判斷陽性的可能性是錯判陽性可能性的倍數(shù)。 比值越大，試驗結(jié)果陽性時為真陽性的概率越大，此診斷方法愈好。 +LR =靈敏度/(1-特異度)=靈敏度/誤診率 或,30,2）陰性似然比 （-LR）,是假陰性率與真陰性率之比，表示錯判陰性的可能性是正確判斷陰性的可能性的倍數(shù)，此值越小，試驗結(jié)果為真陰性的可能性越大，該診斷方法愈好 -LR

16、 =(1-靈敏度)/特異度=漏診率/特異度 即,31,根據(jù)似然比判斷試驗陽性或陰性時患病概率,驗前概率：檢查前病人患某種疾病的可能性（患病率） 驗 前 比：檢查前病人患某種疾病的機率。 驗 后 比：檢查后病人患某種疾病的機率。 驗后概率：檢查后病人患某種疾病的可能性。 ①將驗前概率轉(zhuǎn)換為驗前比 驗前比=驗前概率/(1－驗前概率) ②通過診斷試驗的似然比計算驗后比

17、 驗后比=驗前比×似然比(LR) ③將驗后比轉(zhuǎn)換為驗后概率： 驗后概率=驗后比/(驗后比+1),例：某18歲女性因面色蒼白、乏力，被懷疑為嚴(yán)重貧血至某醫(yī)院就診，根據(jù)病史及外周血涂片檢查，在該院該年齡段女性患缺鐵性貧血的可能性為40%。在實驗室進一步做血清鐵蛋白檢查，結(jié)果為12mmol/L，該院血液學(xué)實驗室以骨髓鐵染色作金標(biāo)準(zhǔn)，用血清鐵蛋白試驗法診斷缺鐵性貧血的閾值為65mmol/L

18、，≤65mmol/L為缺鐵性貧血，該方法靈敏度為90%，特異度為85%。問該女患缺鐵性貧血的概率是多少？ 解： 驗前概率 = 0.40 驗 前 比 = 0.40/（1-0.40）=0.67 陽性似然比 = Sne/(1-Spe)=0.9/(1-0.85)=6 驗 后 比 = 0.67×6=4.02 驗后概率 = 4.02/（1+4.02）=0.80 該病

19、員患缺鐵性貧血的概率為80%。,當(dāng)了解許多癥狀、體征在某些病的似然比后，可以利用其進行多重試驗檢驗。在進行診斷時，把前一次檢驗的驗后概率作為下一次檢驗的驗前概率，繼續(xù)運用，直到可下結(jié)論為止。舉例如下。 一位45歲婦女主訴突發(fā)左側(cè)胸痛月余，來門診就醫(yī)。該患者是否患冠心?。?查胸痛原因很多，如肺或胸膜疾患；上消化道疾病；冠心?。磺榫w影響；其他原因。僅只按其主訴，她患冠心病的可能（驗前概率）僅為0.01。 驗前比=驗前概率/（

20、1-驗前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。1）進一步詢問其疼痛特點，有放射至左臂內(nèi)側(cè)的特點。其陽性似然比為100， 其驗后比=0.01×100=1。此時診斷冠心病的概率（驗后概率）=驗后比/（1＋驗后比）=1/（1＋1）=0.502）再做心電圖檢查，ST段下降2.2mm，其陽性似然比為11， 驗前比=0.5/（1-0.5）=1。驗后比=1×11=11。（0.5為前一項放射痛的驗后概

21、率） 驗后概率=11/（1＋11）=11/12=0.91673）再檢驗其血清肌酸磷酸酶（CPK）>80單位，此時陽性似然比為7.75。 其驗前比=0.9167/（1-0.9167）=11.0048；驗后比=11.0048×7.75=85.25。驗后概率=85.25/（1＋85.25）=0.988經(jīng)過詢問癥狀，心電圖檢查及血清CPK檢查，該病人患冠心病的可能性為98.8％，因此可以明確診斷該病人患

22、冠心病。,34,二、診斷試驗的可靠性評價,可靠性又稱信度，指同一指標(biāo)在同一受試者身上重復(fù)測量時，獲得結(jié)果的一致性。結(jié)果愈恒定，診斷方法的可靠性愈高。,符 合 率,Kappa分析,影響可靠性因素,35,1、符合率（percent agreement)：,一項診斷試驗正確診斷的病人數(shù)與非病人數(shù)之和占所有進行診斷人數(shù)的比率。符合率越高，可靠性越好,36,2.診斷試驗的一致性分析—Kappa分析,kappa值為實際一致率與非機遇一致率的比，

23、該值考慮了機遇因素對一致性的影響，表示不同人判斷同一批結(jié)果，或同一人不同時間判斷同一批結(jié)果的一致性強度 一般認(rèn)為Kappa值在0.4～0.75為中、高度一致，Kappa值≥0.75為極好的一致性。K≤0.40時，表明一致性差。,,例：臨床經(jīng)驗相似的甲乙二醫(yī)生閱片結(jié)果如下:  表1 甲、乙醫(yī)生閱讀胸片診斷結(jié)果 甲醫(yī)生診斷 乙

24、醫(yī)生診斷 肺門淋巴結(jié)核 正常 合 計 肺門淋巴結(jié)核 46（a） 10（b） 56（r1） 正 常 12（c） 32（d） 44（r2） 合 計 58（c1） 42（c2） 100（N） 兩醫(yī)生的觀察一致率（PO ）,,,,,,機遇一致率（PC ）

25、 非機遇一致率 ＝ 1－機遇一致率＝ 100% － 51%＝49% 實際一致率＝ 觀察一致率－ 機遇一致率＝78%－51%＝27% Kappa值也可直接求取,,,,39,3.影響診斷試驗可靠性的因素,1）試驗方法與條件的差異 2）觀察者的變異 3）被觀察者的變異,,40,三、收益評價,收益指經(jīng)診斷試驗后能使多少原來未發(fā)現(xiàn)的病人得到及時診斷和治療。以及因此而創(chuàng)造的經(jīng)濟和社會價值。評價收益的常用指標(biāo)有預(yù)測值、

26、成本-效益分析、成本-效果分析等。,41,1．預(yù)測值,應(yīng)用診斷試驗結(jié)果來估計受檢者患病可能性大小的指標(biāo)。是指在已知試驗結(jié)果的條件下，表明有無疾病的概率。一個診斷方法有一定的靈敏度和特異度，但在診斷患病率不同的人群時，陽性（或陰性）結(jié)果所表示的意義卻不同，如人群的患病率低，即使應(yīng)用特異度高的試驗也會出現(xiàn)相當(dāng)多的假陽性。 因此，一項試驗要有一個預(yù)測值。,,陽性預(yù)測值——試驗陽性者真正患該病的可能性 陰性預(yù)測值

27、——試驗陰性者未患該病的可能性,,,表2： 195例 運動后心電圖與冠狀動脈造影的比較,冠狀動脈造影顯示≥75%狹窄,運動后心電圖異常,+ －,合計,,,,+ 55 (a) 7 (b) 62,－ 49 (c) 84 (d) 133,合計 104

28、 91 195,,,,1. 靈 敏 度 ＝ 55÷104×100% ＝ 52.88% 2．特 異 度 ＝ 84÷91×100% ＝ 92.30% 3．陽性預(yù)測值 ＝ 55÷62×100% ＝ 89% 4．陰性預(yù)測值 ＝ 84÷133×100% ＝ 63% 5．患 病 率

29、 ＝ 104÷195×100% ＝ 53% 該作者在結(jié)論中說：“陽性結(jié)果預(yù)測男性顯著的冠狀動脈狹窄時是有用的，但陰性結(jié)果并不能用來排除顯著的冠狀動脈狹窄?！?表3：在患病率低的病人組中運動后心電圖與冠狀動脈造影的比較 運動后心 冠狀動脈造影顯示≥75%狹窄 電圖異常 ＋ － ＋

30、 55 (a) 42 (b) 97 － 49 (c) 478 (d) 527 合 計 104 520 624,,,合 計,,,,1．靈敏度＝55÷104×100%＝52.88%

31、 2．特異度＝ 84÷91×100% ＝ 92.30% 3．陽性預(yù)測值＝55÷97×100% ＝57% 4．陰性預(yù)測值＝478÷527×100%＝ 91% 5．患病率＝104÷624×100%＝17% 當(dāng)患病率降至17%時，同一試驗陽性預(yù)測值下降至57%，陰性預(yù)測值上升至91%。此時病人運動試驗為

32、陽性結(jié)果很難預(yù)測其有顯著的冠狀動脈狹窄，但陰性結(jié)果則很可能排除顯著的冠狀動脈狹窄。,預(yù)測值還與患病率的高低有關(guān),靈敏度和特異度不變時，該病患病率低則陽性預(yù)測值較低，陽性預(yù)測值隨患病率的增加而上升，故一般認(rèn)為在患病率較高的人群中開展篩檢的意義較大，將會有較高的收益,,,48,預(yù)測值與靈敏度、特異度、患病率的關(guān)系,當(dāng)患病率很低時，即使一個試驗的靈敏度和特異度均很高，仍會出現(xiàn)許多假陽性，使陽性預(yù)測值降低。,,,靈敏度和特異度均為99%的試驗在

33、不同患病率人群中的陽性預(yù)測值,感染 受檢 實際感 實 際 未 試驗陽 試 驗 假 總陽性 陽性預(yù)率 人數(shù) 染人數(shù) 感染人數(shù) 性人數(shù) 陽性人數(shù) 人數(shù) 測值(%) （1） （2） （3） (4)=(2)×0.99 （5)=(3)×(1-0.99) (6)=(4)+(5) (7)=(4)/(6),1/萬 100000 1

34、0 99990 10 1000 1010 0.99 1‰ 100000 100 99900 99 999 1098 9.021% 100000 1000 99000 990 990 1980 50.00 10% 100000 10000 90000

35、 9900 900 10800 91.67,,P64；表4-9,50,2.經(jīng)濟學(xué)評價,1）成本效益分析 成本指對一項診斷或篩檢試驗所花費的全部費用，包括試驗所花費的人、財、物力及設(shè)備折舊。效益指通過篩檢或診斷試驗所取得的經(jīng)濟效益。 2）成本效果分析 效果是指通過篩檢或診斷實驗所取得的社會效益。如延長了壽命，提高了生活質(zhì)量等 3）成本效應(yīng)分析 指投入的成本與取得的生

36、命質(zhì)量改善之間的分析評價方法,51,第四節(jié) 提高診斷試驗效率的方法,聯(lián)合試驗的多元分析,提高驗前概率,系列試驗,提高效率的方法,,平行試驗,,其他方法,,,52,一、平行（并聯(lián)）試驗,同時進行幾項試驗，只要有一項結(jié)果陽性就判為陽性，此種聯(lián)合提高靈敏度，但特異度可有一定降低。此法可減少漏診率。在漏診病人可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果時，可采取并聯(lián)試驗。,53,二、系列（串聯(lián)）試驗,用二種以上篩檢或診斷試驗，只有全部結(jié)果均為陽性者才定為陽性

37、，此種聯(lián)合試驗提高了特異度，可以減少誤診率，但卻可增加漏診率。當(dāng)誤診可造成嚴(yán)重后果時，應(yīng)采用串聯(lián)（系列）試驗（如 HIV抗體檢測ELISA 、明膠凝集試驗和各種快速診斷試劑篩查呈陽性反應(yīng)的需用特異性更強的方法如免疫印跡試驗進行確認(rèn) ）。,例 表4：聯(lián)合試驗篩檢糖尿病的結(jié)果試 驗 結(jié) 果 糖尿病人 非糖尿病人尿 糖 血 糖 + -

38、 14 10 - + 33 11 + + 117 21 - - 35 7599 合 計 199 7641,,,,,,血糖試驗： 靈敏度＝

39、 ×100%＝75.38% 特異度＝ ×100%＝99.58% 尿糖試驗： 靈敏度＝ ×100%＝65.83% 特異度＝ ×100%＝99.5

40、9% 并聯(lián)試驗： 靈敏度＝ ×100%＝82.41% 特異度＝ ×100%＝99.45% 串聯(lián)試驗： 靈敏度＝ ×100%＝58.79% 特異度＝ ×100%＝99.73

41、%,,33+117,199,,,10+7599,7641,,,14+117,199,,11+7599,,7641,,,14+33+117,199,,,7599,7641,,,117,199,,10+11+7599,7641,,56,三、聯(lián)合試驗的多元分析,臨床醫(yī)生可利用多元回歸、Logistic回歸、判別分析、綜合評價（如評分法）等方法對疾病進行綜合計量診斷。,57,例：多元判別分析的Bayes概率法,該法是指在患某病的條件下，計算一個

42、病人具有多種癥狀和體征等出現(xiàn)的概率，依靠這些概率的大小來進行判別和診斷。若以X1，X2，… XM表示各種臨床表現(xiàn)；A1, A2, … AG表示病別，當(dāng)病人各種癥狀或體征等的指標(biāo)值分別為S1, S2, … Sm時，屬于AG病種的概率如下:,,例題：尿路感染的診斷某醫(yī)院尿路感染檢查結(jié)果如表5，若某病人X1～X6結(jié)果分別為①①①①②①。試用Bayes概率法進行定位診斷。 事前概率的計算：腎盂腎炎P(A1)=88/160=55.00%

43、 膀胱炎P(A2)=72/160=45.00%計算P(A1/S1S2…S6)的分子，得 A=0.55×0.7045×0.5×0.3182×0.9091×0.7273×0.3409=0.013895 P(A2/S1S2…S6)的分子： B=0.45×0.75×0.6944×0.0833×

44、;0.2222×0.3889×0.6667=0.001125 P(A1/S1S2…S6)=A/(A+B)=0.013895/(0.013895+0.001125) =0.9251=92.51% P(A2/S1S2…S6)=B/(A+B)=0.001125/(0.013895+0.001125) =0.0749=7.49%由于P(A1/S1S2…

45、S6)大，故診斷為腎盂腎炎，其驗后概率為92.51%，即該病人有92.51%的可能性是腎盂腎炎。,,,表5 160例尿路感染病人定位診斷的資料,臨床表現(xiàn) 盂腎炎 （A1） 膀胱炎 （A2）,例數(shù) % 例數(shù) %,②≥30萬/小時58 65.91 24 33.33,,X1（尿頻） ① 有

46、 62 70.45 54 75.00,② 無 26 29.55 18 25.00,,,X2 (尿痛） ① 有 44 50.00 50 69.44,② 無 44 50.00 22 30.56,X3（發(fā)熱） ① 有 28

47、 31.82 6 8.33,② 無 60 68.18 66 91.67,X4（腎區(qū)叩痛） ① 有 80 90.91 16 22.22,② 無 8 9.09 56 77.78,X5（尿白細胞鏡檢） ① <10個/HP 24 27.27