抑郁癥及其發(fā)病機制

1、抑郁癥及其發(fā)病機制,延遲符,,,簡 介,發(fā)病機制,治療方法,目錄 / CONTENTS,,,,,,簡 介,第一部分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,簡 介,抑郁癥（depression , DEP）又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要類型。臨床可見心境低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世，可有自殺企圖或行為；甚至發(fā)生木僵；部分病例有明

2、顯的焦慮和運動性激越；嚴重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少2周以上、長者甚或數(shù)年，多數(shù)病例有反復發(fā)作的傾向，每次發(fā)作大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。,,,*,,發(fā)病機制,第二部分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心理社會,遺傳學,生物化學,,,,*,發(fā)病機制,,,,,,,遺傳學因素,心理社會因素,,生物化學因素,,,*,社會心理因素關(guān)于抑郁癥的心理因素研究，精神分析理論、行為學理論、認知理論和自控理

3、論各有自己不同的解釋。社會學研究表明，重大應激性生活事件，如極端經(jīng)歷、親友亡故、失業(yè) 等是導致抑郁癥的重要原因。,遺傳學因素抑郁癥具有遺傳傾向。調(diào)查發(fā)現(xiàn)雙相情感性精神障礙的一級親屬同病率為14％，血緣關(guān)系愈近，患病機率愈高。 DEP的遺傳度大約為70％。近年分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn)本病易患基因與11號染色體連鎖，但此結(jié)果尚有待證實。,,,,*,生化研究,,,,*,單胺假說,該學說認為抑郁癥是由于腦中單胺遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(

4、5-HT)、多巴胺（DA）功能不足所致，Bunney等首先提出了抑郁癥NE功能降低的假說，1965年Coppen，Shaw 等人發(fā)現(xiàn)，中樞缺乏5-HT能引起抑郁，后來不少學者證實了這一結(jié)論。1975年Randrup首先提出，DA可能參與抑郁癥的發(fā)病。Maj等通過一系列的實驗證明，幾乎所有的長期抗抑郁治療的患者都會增加DA誘導的獎賞效應。近來研究認為多巴胺能低下也是抑郁癥發(fā)病的原因之一。,,,,*,單胺假說,5-羥色胺,5－羥色胺（5－H

5、T）廣泛存在于哺乳動物組織中，特別在大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高，它也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。在外周組織，5－HT是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。在體內(nèi)，5－HT在腦組織中的濃度較高，它是調(diào)節(jié)神經(jīng)活動的一種重要物質(zhì)。參與多種生理功能的調(diào)節(jié)，主要是對心、血管活動、體溫、情緒活動的調(diào)節(jié)，也與維持大腦皮質(zhì)的覺醒狀態(tài)有關(guān)。,,,,*,,S-腺苷同型半胱氨酸,興奮中樞神經(jīng)，提高警覺性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應速度,單胺假說,,,,*,受體假說,由于

6、單用單胺假說很難解釋一些抗抑郁藥的作用機理，以及抗抑郁藥用藥起效慢和對神經(jīng)遞質(zhì)改變快的矛盾。70年代以來人們對突觸后受體敏感性的改變更為重視，提出抑郁癥是腦中NE／5-HT受體敏感性增高的緣故(即超敏)。許多抗抑郁藥都有下調(diào)β-腎上腺素受體和5-HT2受體敏感性的作用，從而達到治療目的。,,,*,5-HT受體與DEP,迄今，已發(fā)現(xiàn) 5-HT受體家族有七個成員，即 5-HT1~7。其中 5-HT1受體又有 5-HT1A、1B、1D、 1E

7、、1F 受體5個亞型，5-HT2受體分為 5-HT2A、2B、2C， 5-HT5受體分為 5-HT5A、5B。除 5-HT2A、2B受體外，其它受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）都有分布，而每個腦區(qū)又具有自己獨特的5-HT受體亞型。 已知與 DEP 密切相關(guān)的5-HT受體有：5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、2C、5-HT6和5-HT7受體。,,,*,5-HT受體與DEP,5-HT1A 受體是 Gi/Go 蛋白偶聯(lián)受體

8、，主要分布在海馬和腦干中縫核，可分布在突觸前膜和突觸后膜。 分布于突觸前膜的5-HT1A受體屬自身受體，主要位于腦干中縫背核,5-羥色 胺能神經(jīng)元胞體-樹突，其激活能抑制5-HT神經(jīng)元電活動，使大腦前額葉皮層5-HT神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。有假說認為，抑郁癥的發(fā)生與突觸前膜 5-HT1A 受體超敏有關(guān)，突觸前膜 5-HT1A 受體激活可抑制 5-HT的釋放。SSRI（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）能夠?qū)?5-HT1A 受體的超敏，增加胞間

9、5-HT 的水平，從而起到治療抑郁癥的作用。關(guān)于 5-HT1A 受體的另外一個假說認為突觸后膜 5-HT1A 受體低敏是導致抑郁癥的原因之一。突觸后膜5-HT1A受體主要位于海馬、杏仁核、額葉皮層等，可調(diào)節(jié)5-HT釋放。5-HT1A受體的轉(zhuǎn)導機制主要是偶聯(lián)Gi，抑制AC，開放胞膜K+通道；也可與其它G蛋白偶聯(lián)，關(guān)閉Ca2+通道。,,,*,5-HT受體與DEP,5-HT2 受體是 Gq 蛋白偶聯(lián)受體5一HT，受體在帶狀核、嗅結(jié)節(jié)、新皮質(zhì)

10、、梨狀皮質(zhì)及嗅前核表達豐富，在丘腦、海馬區(qū)、腦干、延髓、小腦和脊髓則表達很低或沒有表達。關(guān)于5-HT2A和5-HT2C受體在抑郁癥成因和抗抑郁藥物作用機制中的研究更為集中。Shelton 等人發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦組織內(nèi)的 5-HT2A 受體的水平比正常人有顯著的提高，而 5-HT1A 和 5-HT2C 的水平在抑郁癥患者腦組織中并無異常變化。5-HT2受體活化后，經(jīng)過信號轉(zhuǎn)導，可引起許多基因的表達，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。后

11、者可以促進神經(jīng)細胞的生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)再生，這也許是抗抑郁藥的作用機制之一。,,,*,5-HT受體與DEP,酪氨酸蛋白激酶受體( Trk) 是其 高親和力受體，包括 TrkA、 TrkB、 TrkC，其中 TrkB 與 BDNF 結(jié)合 形成的 BDNF-TrkB 通路牽涉更多的大腦功能:神經(jīng)元存活、軸突生長、細胞遷徙、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性與抑制性的平衡等。當 BDNF 與 TrkB 結(jié)合時，受體分子二聚體化，從而導致 TrkB 受體內(nèi)

12、在的酪氨酸磷酸化，進而觸發(fā)一系列級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導，包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK) 信號通路、磷酸肌醇3-激酶(PI3-K) 信號通路和磷脂酶 C-γ( PLC-γ) 信號通路,BDNF,,,*,5-HT受體與DEP,5-HT6、7 受體都是 Gs 蛋白偶聯(lián)受體，前者主要分布在海馬和皮質(zhì)，后者主要分布在下丘 腦、丘腦、腦干、海馬等腦區(qū)。 5-HT6受體拮抗劑、激動劑均可作為潛在的抗抑郁藥物，可能與其增強腦內(nèi)去甲腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)傳遞

13、有關(guān)。急、慢性應激能夠增加5-HT7受體的數(shù)量，長期給予抗抑郁藥治療能下調(diào)這些受體。雖然目前還不知道5-HT7受體拮抗劑作用的精細機制，但是其單獨使用或與一些抗抑郁藥聯(lián)用都起到了很好的抗抑郁效果。,,WAY-181187和WAY-208466,,,*,腎上腺素受體與DEP,腎上腺素受體是指與腎上腺素和去甲腎上腺素結(jié)合的受體總稱。迄今所知，與抑郁癥關(guān)系 最密切的腎上腺素受體有α1、α2、β1、β2受體。α1受體主要分布于丘腦、延腦中縫

14、背核和皮質(zhì)的突觸后膜，與Gq偶聯(lián)， 能激活PLC系統(tǒng)，最終升高胞漿內(nèi)鈣離子濃度。從前認為α2受體只存在于突觸前膜，通過Gi蛋白介導，負反饋抑制NE釋放，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)也存在α2突觸后受體，以藍斑和孤束核最多，與Gi偶聯(lián)。β1受體腦內(nèi)分布不均，主要在腦干、浦肯耶細胞，β2受體分布在膠質(zhì)細胞，它們通過Gs蛋白介導，促進cAMP的生成和cAMP依賴蛋白激酶A的活性，最終降低胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制NE的合成和釋放。抑郁癥的發(fā)生與β受體功能上調(diào)、突觸前

15、膜α2受體超敏有關(guān)。,,,*,多巴胺受體與DEP,DA受體有1型（D1、D5）和2型（D2、D3、D4）兩種類型，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體。1型 DA 受體位于突觸后膜，與 Gs 蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶； 2 型 DA 受體在突觸的前后膜都有分布，與 Gi 蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷環(huán)化酶的活性。在抑郁癥的研究中，DA 系統(tǒng)的異常已經(jīng)多次報道。目前的研究認為，DA 系統(tǒng)可能與抑郁癥的發(fā)病機制及抗抑郁藥物的調(diào)節(jié)有密切關(guān)系。早期的研究稱，抑郁癥可

16、能與 DA 細胞外水平的降低有關(guān)。在抑郁癥中。D2和D3受體的表達和功能下調(diào)，經(jīng)抗抑郁治療后有可能增加了活性狀態(tài)的D2、D3的密度，加強了D2、 D3的表達和DA的釋放。,,,,*,膽固醇(TC)和甘油三酯(TG),近年來的研究表明，脂質(zhì)代謝與單胺神經(jīng)遞質(zhì)有密切關(guān)系。Maes等發(fā)現(xiàn)，低膽固醇濃度與抑郁癥相關(guān)。有研究認為這種膽固醇低下衰減了5-羥色胺能，從而促發(fā)抑郁癥。Engelberg發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平降低可使腦細胞膜脂質(zhì)微粘度下降，

17、從血中攝取的5-HT減少，導致腦內(nèi)5-HT水平降低。Terao等報道血清膽固醇水平與腦內(nèi)5一HT受體數(shù)目呈正相關(guān)，并認為可用血清膽固醇水平推測腦5-HT功能。,,治療方法,第三部分,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療目標,藥物治療,心理治療,,,,,*,治療目標,抑郁發(fā)作的治療要達到三個目標：提高臨床治愈率，最大限度減少病殘率和自殺率，關(guān)鍵在于徹底消除臨床癥狀；提高生存質(zhì)量，恢復社會功能；預防復發(fā)。,,,,*,藥物治療,藥

18、物治療是中度以上抑郁發(fā)作的主要治療措施。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭）5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西?。┤ゼ啄I上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA，代表藥物米氮平）傳統(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑由于不良反應較大，應用明顯減少。,,,,*,心理治療,對有明

19、顯心理社會因素作用的抑郁發(fā)作患者，在藥物治療的同時常需合并心理治療。常用的心理治療方法包括支持性心理治療、認知行為治療、人際治療、婚姻和家庭治療、精神動力學治療等，其中認知行為治療對抑郁發(fā)作的療效已經(jīng)得到公認。,,,*,參考文獻,[1]李曉晶.神經(jīng)遞質(zhì)和Na-K-ATP酶在抑郁癥發(fā)病機制中的作用研究[D].河北醫(yī)科大學,2006.DOI:10.7666/d.y913864. [2]高霄飛,王雪琦,何成等.抑郁癥單胺類遞質(zhì)受體研究進展[

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