基因血管內(nèi)皮生長因子

1、低氧性肺動(dòng)脈高壓的診治進(jìn)展,呼吸內(nèi)科 樊莉莉,,慢性肺源性心臟?。ǚ涡牟。┦俏覈某Ｒ姴『投喟l(fā)病，低氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）是發(fā)展為肺心病的重要環(huán)節(jié)，嚴(yán)重程度與其病程和預(yù)后密切相關(guān),,,,,低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制示意圖,,,低氧,低氧性肺血管收縮,肺血管重建,直接作用,體液因素,低氧等致病因素,低氧性肺動(dòng)脈高壓,,,,,,,,離子通道 生長因子(VEGF EGF)一氧化氮 內(nèi)皮素-1(endothelin

2、-1) 腺苷血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)缺氧誘導(dǎo)因子-1 (HIF-1)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP) 腎上腺髓質(zhì)素(Adrenomedullin ) 尿緊張素(urotensin),目前研究熱點(diǎn),實(shí)驗(yàn)室檢查,直接測壓 右心導(dǎo)管或Swan-Ganz 漂浮導(dǎo)管— 肺動(dòng)脈高壓的檢測金標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)：在吸空氣并在海平面水平, 靜息狀態(tài)下 肺動(dòng)脈收縮壓超過4.00kPa 30mmHg

3、 或肺動(dòng)脈平均壓超過2.67kPa 20mmHg,缺點(diǎn) 創(chuàng)傷性 費(fèi)用高昂 不宜在同一患者身上反復(fù)使用,X 線檢查　肺動(dòng)脈擴(kuò)張是肺動(dòng)脈高壓的影像學(xué)征象之一肺動(dòng)脈段凸出≥ 3mm: 肺動(dòng)脈主支擴(kuò)大 右下肺動(dòng)脈橫徑≥15mm 肺動(dòng)脈外周血管呈“殘根狀”,是肺動(dòng)脈高壓特征性表現(xiàn),,HRCT肺動(dòng)脈干直徑肺動(dòng)脈干與降主動(dòng)脈的比值,多普勒超聲檢查 優(yōu)點(diǎn) 非侵范性 有效 。 目前 經(jīng)胸多普勒超聲測

4、量 通過呼吸時(shí)上腔靜脈峰值血流的改變測量頸靜脈收縮期血流和舒張期血流速度比值與mPAP 顯著相關(guān) 經(jīng)食道B 超可觀察主、右肺動(dòng)脈,呼出NO 　COPD 患者NO 呼出量的所有檢測參數(shù):峰值濃度、平臺期濃度和靜息呼出量與肺動(dòng)脈壓和右心室壁厚度負(fù)相關(guān),其他方法 心電圖檢查: 心電向量圖檢查 肺功能檢查 血?dú)夥治鰴z查 放射性核素檢查法,治 療,氧療　長期氧療(LTOT) 能阻止或延緩HPH的發(fā)

5、展,改善運(yùn)動(dòng)耐力目前尚不明確LTOT 是否能改變預(yù)后。COPD 患者每天14～15 小時(shí)的氧療,可在一年內(nèi)使肺動(dòng)脈壓輕度下降,并在6 年內(nèi)保持PAP 穩(wěn)定夜間吸氧是必要的。,在確定長期應(yīng)用血管擴(kuò)張劑以前，如有條件，可通過右心導(dǎo)管進(jìn)行急性藥物實(shí)驗(yàn)①肺血管阻力下降至少20 %; ②心輸出量增加或保持不變; ③肺動(dòng)脈壓降低或不變; ④體循環(huán)血壓不能顯著下降。,擴(kuò)張血管劑,鈣離子拮抗劑硫氮卓酮具有顯著的擴(kuò)張肺血管,降低肺血管

6、阻力和肺動(dòng)脈壓的作用,且對肺血管床的擴(kuò)張效果明顯強(qiáng)于對體循環(huán)的作用,艸,硝苯吡啶(nifedipin) 對COPD 肺動(dòng)脈高壓輕、中度病情穩(wěn)定者的急性療效較好,而對重度病情不穩(wěn)定者的療效較差。許多觀察者均發(fā)現(xiàn)硝苯吡啶能迅速降低肺血管阻力和增加心輸出量,多數(shù)病例中也降低肺動(dòng)脈壓結(jié)果不甚一致,尼群地平(nitrendipin) 和費(fèi)樂地平(feflodipin) 的長期療效優(yōu)于硝苯吡啶,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑:可減少組織及血中血管

7、緊張素含量, 降低肺動(dòng)脈壓, 抑制血管平滑肌增殖, 慢性心衰患者長期用藥能改善癥狀及運(yùn)動(dòng)耐力。,RAS抑制劑和拮抗劑,卡托普利(captopril) 可使COPD 患者的肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力降低,心輸出量增加,組織釋氧增加 觀察到伴有體循環(huán)壓力下降。依那普利(enalapril)血管緊張素受體洛沙坦,,酚妥拉明、妥拉蘇林 非選擇性阻斷劑能一定程度上擴(kuò)張肺血管其選擇性差,從而限制其在臨床的應(yīng)用。,α受體阻斷劑,哌唑嗪

8、 選擇性節(jié)后α受體阻斷劑,在COPD 患者可以增加心輸出量和降低肺動(dòng)脈壓也可使血氧飽和度下降。,烏拉地爾(urapidil) 新的選擇性節(jié)后α受體阻斷劑,具有較強(qiáng)的肺血管擴(kuò)張作用,它還減低中樞交感神經(jīng)張力,抑制壓力感受器反射,因此不象其他擴(kuò)血管藥能防止反射性心動(dòng)過速和心臟指數(shù)的增加,從而保持心輸出量不變。烏拉地爾可靜脈給藥,也可口服是一種治療COPD 肺動(dòng)脈高壓很有前途的藥物。,前列環(huán)素(PGE1) 作用機(jī)制:對血

9、管平滑肌細(xì)胞具有舒張作用;通過抑制血管平滑肌的增生對血管重塑有逆轉(zhuǎn)作用;減輕血管內(nèi)皮的損傷;對血小板聚集的影響;利于內(nèi)皮素-1 的清除;增加骨骼肌對氧的利用。,主要用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,在治療繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,如風(fēng)濕性疾病引起的肺動(dòng)脈高壓,也有同樣的療效,,主要不良反應(yīng) 面部潮紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心以及靜脈注射的相關(guān)感染和血栓形成。一般開始泵入幾分鐘后即出現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng),停止泵入30 分鐘內(nèi)作用全部消失,靜脈

10、使用依前列醇、吸入伊洛前列素、皮下注射U T215 、口服貝前列素,內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素雙重受體阻滯劑波生坦(bosentan) 口服制劑,使用方便,對肺動(dòng)脈高壓的治療安全有效,可以有效提高運(yùn)動(dòng)耐力和改善血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。 ３０％的患者出現(xiàn)肝毒性、貧血,磷酸酯酶抑制劑西地那非( sildenafil)通過選擇性抑制磷酸二酯酶5 ,使環(huán)磷酸鳥苷水平增高,引起血管平滑肌松弛和血管擴(kuò)張,PAP 下降。單獨(dú)使用長期療

11、效尚未得到證實(shí)。吸入前列環(huán)素、NO 同時(shí)使用時(shí)可以增加它們的血液動(dòng)力學(xué)效果。可能造成不可逆的腎損害,是否能長期使用?,吸入一氧化氮吸入的NO 進(jìn)入體內(nèi)后,激活肺血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶,使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷增多,從而使肺血管擴(kuò)張,PAP 下降吸入小劑量一氧化氮(10- 80ppm)可以降低肺動(dòng)脈壓力,增加氧合指數(shù)、心臟指數(shù), 而不影響全身動(dòng)脈血壓。由鼻導(dǎo)管混合氧氣吸入NO (25ppm) 能顯著降低RPV ,對

12、PaO2 和肺功能沒有影響,L-精氨酸在體內(nèi)NO 是由L-精氨酸(在NO 合成酶作用下) 合成而來,故可通過外源性給予L-精氨酸促進(jìn)內(nèi)源性NO 的生成。目前國外有L-精氨酸片劑和針劑,臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中,,,抗凝 由于肺血流緩慢、右心功能不全、靜脈血流淤滯等,PPH患者常有血栓栓塞的危險(xiǎn),故目前均推薦給予抗凝治療 常用口服藥物華法林,一般認(rèn)為保持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值( INR) 2～3 較為合適。,中藥　漢防己甲素國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的