原料藥物料管理

1、原料藥 物料管理曹中祥2016.08.19,物料管理,本章討論關(guān)鍵點： ●大宗物料的管理； ●危險性/特殊物料的管理； ●戶外貯存區(qū)域需要注意什么問題； ●物料進廠測試的要求； ●不合格物料處理方式。,2,物料管理,一般原則接收 & 待驗進廠物料取樣 & 檢驗 貯存復(fù)驗,3,名詞解釋,物料原料、工業(yè)助劑，中間體，API，包裝和標簽材料的統(tǒng)稱。原料起始物料，反應(yīng)物，和使用在生產(chǎn)中間

2、體或API過程中的溶劑反應(yīng)物指參與反應(yīng)的物質(zhì)溶劑指生產(chǎn)中間體或API的做為媒介物的無機或有機的液體,4,名詞解釋,工藝助劑指原料藥或中間產(chǎn)品過程中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑)包裝材料指在儲存和運輸過程中保護API或中間體的材料,5,7.1 物料管理 —— 一般原則,物料管理的基本要求有四個方面：●從標準上控制：符合質(zhì)量標準；●從源頭上控制：供應(yīng)商管理；●從流程上控

3、制：建立從采購到使用的流程控制；●從記錄上控制：建立全過程的文件和記錄。,6,7.1 物料管理 – 一般原則,A、從標準上控制——符合質(zhì)量標準 包括物料標準的建立、使用、更新等管理。 范圍包括所有同原料藥生產(chǎn)有關(guān)的原料、包裝材料、標簽、生產(chǎn)助劑、中間體等都應(yīng)建立質(zhì)量標準。 標準建立和批準后，應(yīng)按照內(nèi)部程序規(guī)定在進廠檢驗、復(fù)驗和其他相關(guān)生產(chǎn)活動中作為該物料唯一的現(xiàn)行的質(zhì)量標準在企業(yè)內(nèi)部使用。 該標準也應(yīng)以書面形式告

4、知該物料已批準的供應(yīng)商，告知的方式可以是將該標準作為質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容或附件體現(xiàn)。,7,7.1 物料管理 – 一般原則,B、從源頭上控制——供應(yīng)商管理 包括供應(yīng)商的評估、批準、變更管理及質(zhì)量協(xié)議。 關(guān)鍵點：●供應(yīng)商必須是質(zhì)量部門批準的，建立批準的供應(yīng)商清單并定期更新；●物料必須從批準的供應(yīng)商采購；●批準后的供應(yīng)商供貨情況應(yīng)定期評價；●供應(yīng)商工藝變化或改變供應(yīng)商都應(yīng)執(zhí)行變更程序；●供應(yīng)商評價可以是書面或現(xiàn)場檢查等多種方式；

5、●可以通過質(zhì)量協(xié)議明確規(guī)范雙方的行為。,8,7.1 物料管理 – 一般原則,C、從流程上控制采購控制：批準的供應(yīng)商處采購。運輸控制：危險品專用運輸、冷藏運輸、防雨雪措施等。接收控制：入庫前檢查品名、數(shù)量、標簽、外包裝情況等。標識控制：入庫后待驗標識。儲存控制：按照物料所要求的貯存條件，注意庫位溫濕度監(jiān)控、防潮、防漏、防曬、防鼠、防蟲等措施。區(qū)域設(shè)施控制：接收區(qū)、待驗/合格區(qū)、不合格區(qū)、危險品庫等。取樣、檢驗控制：在避免污

6、染和交叉污染的情況下按程序取樣并按照批準的檢驗方法和質(zhì)量標準測試并出具檢驗報告。合格/不合格狀態(tài)控制：檢驗合格進入生產(chǎn)領(lǐng)用，不合格按不合格程序處理，并移入受控的不合格區(qū)等待處理。發(fā)放控制：使用部門從倉庫領(lǐng)用或退回時應(yīng)核對相關(guān)信息，防止差錯和混淆。使用控制：注意使用前后物料平衡、暫存管理等最終處置：對超過復(fù)驗期或不合格的物料應(yīng)按照內(nèi)部程序處理。,9,7.1 物料管理 – 一般原則,D、從記錄上控制 ●要求建立從供應(yīng)商管理開始

7、到物料被最終處置為止的全過程的文件記錄的可追溯性，包括指導(dǎo)各個環(huán)節(jié)操作的程序建立。 ●首先要求建立書面程序，包括但不限于質(zhì)量標準、供應(yīng)商管理程序、進廠物料倉庫管理程序、物料取樣檢驗程序、物料放行程序、不合格物料處置程序等等多個程序文件要求。 ●其次針對各個程序以及相關(guān)操作步驟的需要，建立對應(yīng)的記錄。 ●最后是確保各個記錄之間實現(xiàn)必要的追溯性。比如：從物料檢驗報告的信息可以追溯到質(zhì)量標準，批準的供應(yīng)商信息和物料的批號/數(shù)量，進

8、而可以追溯到質(zhì)量標準是否是現(xiàn)行批準的版本，供應(yīng)商的質(zhì)量協(xié)議中是否包括相同的版本的質(zhì)量標準，供應(yīng)商的相關(guān)信息和資質(zhì)是否有效，和倉庫實際存放狀態(tài)下的物料批號，數(shù)量是否準確等等。,10,7.1 物料管理 – 一般原則,供應(yīng)商的評估一般是要求關(guān)鍵的或主要的（比如:包括關(guān)鍵的和用量較大）物料需要考慮進行現(xiàn)場審計。其它情況下需要考慮的原因包括但不限于以下原因： ●對供應(yīng)商的一些申明有質(zhì)疑的（如：可能存在的生產(chǎn)分包商，物料均一性不能保證等）；

9、 ●污染的風(fēng)險性（外來雜質(zhì)等）； ●供應(yīng)商近期的供貨產(chǎn)品質(zhì)量經(jīng)常出現(xiàn)不合格； ●供應(yīng)商工藝出現(xiàn)較大變更，可能帶來物料本身雜質(zhì)狀況（Impurity profile）的變化 ●法規(guī)的要求。 對于一些非關(guān)鍵或主要的物料可以通過問卷調(diào)查的方式來進行，或在供貨的質(zhì)量水平不穩(wěn)定的情況下可以考慮進行現(xiàn)場審計的活動。,7.1 物料管理 – 一般原則,供應(yīng)商的評估原料藥生產(chǎn)中的關(guān)鍵物料，對應(yīng)其供應(yīng)商的評估會涉及供應(yīng)商生產(chǎn)能力的

10、評估;物料質(zhì)量符合性評估;物料對生產(chǎn)工藝影響性的評估;以及產(chǎn)品穩(wěn)定性等多個階段的評估。對于已批準的供應(yīng)商的管理而言，需要建立相關(guān)清單，需要定期維護和更新信息（比如說每季度檢查相關(guān)信息—營業(yè)執(zhí)照/許可證/質(zhì)量體系證書等是否有效等等相關(guān)信息），需要對供應(yīng)商的供貨情況進行定期評價（比如說是每年一次），需要定期對供應(yīng)商進行再評估（比如說是每 2-3 年一次），對于供應(yīng)商產(chǎn)生的變化（場地，工藝，主要設(shè)備變化等等）的控制，針對改變物料供應(yīng)商

11、所做的變更控制等長期動態(tài)的管理方式。,7.1 物料管理 – 一般原則,【實例分析】A、關(guān)鍵物料的定義：按照對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類 Ⅰ類物料：是對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量無直接影響的物料（外包材、托盤、設(shè)備干燥劑、廠區(qū)消毒劑）等。 I 類物料可以基于供應(yīng)商的調(diào)查問卷、質(zhì)量協(xié)議等書面資料進行評估。 Ⅱ類物料：對原料藥的質(zhì)量沒有直接影響或影響可以被后續(xù)工藝步驟去除的物料（純化之前工藝中所用溶劑，助劑，催化劑等）

12、II 類物料可以基于供應(yīng)商的調(diào)查問卷、質(zhì)量協(xié)議等書面資料進行評估，但當(dāng)一個事件的發(fā)生例如物料有污染的風(fēng)險或供應(yīng)商近期的供貨產(chǎn)品質(zhì)量經(jīng)常出現(xiàn)不合格（一年內(nèi)三次或連續(xù)兩次），應(yīng)進行現(xiàn)場審計,7.1 物料管理 – 一般原則,【實例分析】Ⅲ類物料：是關(guān)鍵物料，為保證原料藥符合質(zhì)量標準必須對工藝中使用的物料質(zhì)量進行嚴格控制的物料，包括：● 起始物料；● 外購中間體；● 直接同產(chǎn)品接觸的物料（如:內(nèi)包材等）；● 在工藝中最后純化步驟使用

13、的物料，包括溶劑、工藝助劑、催化劑等；● 其它會影響產(chǎn)品質(zhì)量并且現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝不能去除其影響的物料（可以從研發(fā)的歷史數(shù)據(jù)來判斷）； III 類物料應(yīng)進行現(xiàn)場審計。,7.1 物料管理 – 一般原則,【要點備忘】從本節(jié)內(nèi)容可以了解到，在這里有如下要點需要關(guān)注： ●書面化程序和記錄覆蓋物料管理的必要環(huán)節(jié)，從質(zhì)量標準，到供應(yīng)商管理，進廠物料管理，直到物料的放行管理和物料最終處置管理等等。記錄實現(xiàn)可追溯； ●供應(yīng)商是需要

14、經(jīng)過評估和批準后，才可以進行采購的； ●供應(yīng)商的管理是動態(tài)的，關(guān)注變更情況的處理； ●不要忽視對于物料運輸環(huán)節(jié)的控制，特別是溫度敏感的，具有危險性的，包裝易破損的，無專用容器的，和有微生物控制或無菌要求的物料。,7.2 接收與待驗,原輔料、包裝材料、標簽等的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)檢查，檢查可以涉及以下方面： ●對比運輸單據(jù)，采購合同和實際進貨物料，確保與訂單一致；并確認供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量部門批準。 ●

15、運輸過程符合雙方規(guī)定的物料運輸要求，可以檢查清潔程度，防雨防潮措施，相關(guān)資格文件等； ●物料的外包裝應(yīng)有標簽，并注明規(guī)定信息。供應(yīng)商的檢驗報告和標簽應(yīng)符合規(guī)定，包括品名，批號，數(shù)量，規(guī)格，生產(chǎn)日期/有效期/復(fù)驗期，建議的保存條件，生產(chǎn)廠家/地址，相關(guān)測試數(shù)據(jù)，合格狀態(tài)，等等信息； ●檢查外包裝情況，主要檢查是否有破損，腐蝕，泄漏，非正常外凸或凹陷，水浸或油浸印跡，霉變痕跡，標簽破損無法辨認，蟲害跡象等等情況； ●各項檢

16、查情況需要記錄下來，如有疑問或不符合的情況，需要及時通知質(zhì)量等相關(guān)部門處理，同時暫停卸貨工作。,7.2 接收與待驗,每次接收和檢查均應(yīng)記錄，內(nèi)容包括： 1、交貨單和包裝容器上所注物料名稱； 2、企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和代碼； 3、接收日期； 4、供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱； 5、供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）標識的批號； 6、接收總量和包裝容器數(shù)量； 7、接收后企業(yè)指定的批號或流水號； 8、

17、檢查情況說明。,7.2 接收與待驗,A、非專用槽車管理機制 如果采用非專用槽車運送的大宗物料, 應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致的交叉污染,一個或多個,},清潔合格證,微量雜質(zhì)的檢測,供應(yīng)商/運輸商的清潔程序?qū)徲?18,7.2 接收與待驗,B、貯罐系統(tǒng)管理機制大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有明確適當(dāng)?shù)臉俗R。存貯容器應(yīng)該保存有設(shè)備日志或類似的記錄以便追溯該容器的貯存、使用和清潔的歷史。所涉及的管道標識

18、至少應(yīng)標示管內(nèi)物料名稱和流向；貯存容器標識至少應(yīng)標示貯存物料名稱、批號、有效期/復(fù)驗期信息，貯存容器標識可用掛牌式，容器使用情況應(yīng)有記錄（可使用設(shè)備日志記錄），以便可以追溯其使用歷史。連接貯罐的管道進料口或卸料軟管，應(yīng)有保護措施防止污染（如灰塵積聚、昆蟲/雨水進入），例如每次使用完進料或卸料軟管后，應(yīng)用適當(dāng)材料（膠塞、聚乙烯袋等）將管口覆蓋；軟管還應(yīng)離地存放，進行適當(dāng)標識。軟管應(yīng)專用。每一批物料的標識狀態(tài)系統(tǒng) 進廠物料應(yīng)當(dāng)有正

19、確標識，經(jīng)取樣（或檢驗合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。,19,7.2 接收與待驗,C、物料代碼管理要求 對倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料進行標識，通常會用到的物料代碼，代碼應(yīng)能識別物料的名稱及質(zhì)量，即便是同一個品名物料如果質(zhì)量標準不同，也應(yīng)用不同的代碼； 某一代碼一旦被使用后，即使以后企業(yè)生產(chǎn)不再用到該物料了，這個代碼也不宜再被分配給其

20、它物料使用?！疽c備忘】?●物料接收檢查的機制建立； ●建立針對因包裝破損產(chǎn)生的可能受污染的物料的處理程序；?●對于槽車運送的液體物料，建立接收程序, 避免出現(xiàn)待檢或不合格的物料進入合格物料槽罐；?●非專用的槽車防止交叉污染的機制；?●物料的貯存狀態(tài)標識是否能夠充分識別物料不致于產(chǎn)生混淆與差錯。,20,7.3 取樣與檢驗,A. 免檢的要求 企業(yè)應(yīng)建立內(nèi)部程序規(guī)定工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企

21、業(yè)另一部門的物料的具體種類；比如： ●如液氨/液氮，單質(zhì)金屬元素，氰化物等； ●集團內(nèi)部或同一公司不同車間物料交接只需第一次檢驗合格并出具報告即可交付使用； ●清潔劑，設(shè)備內(nèi)外表面清潔劑，空間熏蒸用消毒劑等，可以根據(jù)企業(yè)風(fēng)險評估結(jié)果選擇免檢。 程序文件需要描述免檢的理由。這些物料的供應(yīng)商必須進行檢驗并出具合格檢驗報告書，應(yīng)定期對供應(yīng)商的檢驗報告進行評估。,21,7.3 取樣與檢驗,22,B、全檢減免的要求 企業(yè)可

22、以對一定批次的物料（至少三批）全檢以后，減少某些項目全檢的次數(shù)。建議對于鑒別和體現(xiàn)純度的項目（如含量等）最好不要減少檢驗次數(shù)。至少定期（至少一年）進行一次全檢，全檢的結(jié)果與供應(yīng)商的結(jié)果進行比較，看看是否有差異。當(dāng)供應(yīng)商有變更時，要重新評估后才能決定是否減少全檢次數(shù)。如果需要可以減少到只做鑒別的程度。 企業(yè)對減免項目要求應(yīng)該建立書面程序給予規(guī)定，同時建議對在質(zhì)量出現(xiàn)波動或生產(chǎn)使用中發(fā)現(xiàn)異常時恢復(fù)全檢的條件和要求也在書面程序中體現(xiàn)。

23、對于定期全檢并同供應(yīng)商數(shù)據(jù)比較的可接受范圍要求也建議在程序中有明確規(guī)定。供應(yīng)商質(zhì)量標準必須和企業(yè)標準一致。,7.3 取樣與檢驗,C、取樣的要求代表性方法描述容器的數(shù)量（n)容器的哪一部分取樣的數(shù)量取樣計劃基于物料危險程度物料的可變性質(zhì)量歷史分析數(shù)量,在指定的地點（取樣室）并按既定的程序進行取樣以避免污染每批取取過樣的包裝應(yīng)重新密封和標記，先行使用。物料總件數(shù) n≤3 時，每件都取n 為 4~300 時，取

24、√n +1 件n＞300 時，取 √n /2+1 件,23,7.3 取樣與檢驗,D、檢驗的要求物料的檢驗應(yīng)進行詳細記錄以便于信息的追溯， 樣品的記錄： ●物料的名稱和來源， ●批號或其他明確的代碼， ●取樣日期及樣品接收日期，●樣品數(shù)量。 檢驗記錄的要求 ?●檢驗方法的詳細信息?！穸攘亢庠敿毿畔?。? ●數(shù)據(jù)或?qū)φ掌?，試劑和標準溶液的準備和檢驗的交叉對照。? ●相關(guān)圖表，表格和鑒別圖譜，還應(yīng)當(dāng)包

25、括單個檢驗產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)的完整記錄。? ●所有運算過程的記錄（包括測量單位，轉(zhuǎn)換和當(dāng)量因子等）? ●檢驗結(jié)果和標準對比的結(jié)果。? ●檢驗員簽名和日期，負責(zé)檢查記錄準確性，完整性和與建立的標準的符合性的復(fù)核人的簽名和日期。,7.4 物料的儲存,適宜的儲存/保持來避免降解，污染和交叉污染離地儲存，離墻至少30cm，并有足夠的空間以進行清潔和檢查；通常 “先進先出”；如果標簽清晰并且容器在打開/使用之前被清潔，儲存在室外的適當(dāng)?shù)?/p>

26、容器中也可以（對環(huán)境不敏感）。不合格物料的隔離處理，重點是每個容器上應(yīng)有清晰醒目的標識（例如：粘貼紅色的不合格標簽），并隔離存放（物理隔離的“不合格區(qū)”），以防止誤用。必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，確定其適用性。對環(huán)境溫度敏感且有要求的物料，其存儲區(qū)應(yīng)有技術(shù)裝備（空調(diào)），并做溫度分布驗證（一年中最惡劣的時間段來做），找出最熱點和最冷點，在這些點放置溫度計進行日常監(jiān)測。,25,7.4

27、 物料的儲存,【要點備忘】不合格物料的標識和隔離存放；物料的發(fā)放是否符合先進先出和近效期先出的原則；倉儲區(qū)是否具有適合物料貯存要求的溫度條件并進行相應(yīng)的監(jiān)控。,7.5 復(fù)驗,復(fù)驗期（retest date） 的定義：原輔料， 包裝材料貯存一定時間后， 為確保其仍適用于預(yù)定用途， 由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期。 ●對物料的復(fù)驗期作出書面規(guī)定。包括需要復(fù)驗的物料名稱、復(fù)驗項目、復(fù)驗時間間隔、可以復(fù)驗的次數(shù)。 ●對于性質(zhì)不穩(wěn)定，