先天性巨細胞病毒感染

1、先天性巨細胞病毒感染的治療首都兒科研究所徐放生,,,?巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）?皰疹病毒科?種屬特異性?潛伏－活化特性?“共生”現(xiàn)象,感染的分類,根據感染的順序?原發(fā)感染?再發(fā)感染根據病毒復制情況?活動感染? 潛伏感染根據臨床征象?癥狀型感染?無癥狀型感染根據感染發(fā)生的時間?先天性感染 出生14天內證實的感染?圍產期感染 出生3~12周

2、證實的感染?生后感染 出生12周后證實的感染,,垂直傳播? 母親原發(fā)感染，30%~40％感染水平傳播?人－人?性傳播?輸血和血液制品?器官移植,,原發(fā)感染時間與傳播率和疾病程度 ?傳播率?疾病程度原發(fā)感染和再發(fā)感染對胎兒的影響?再發(fā)感染感染率低?病情輕,CMV感染狀況,首都兒科研究所、北京婦產醫(yī)院、海淀婦幼保健院和通州婦幼保健院進行的多中心隊列研究顯示?北京地區(qū)先天性CMV感染率0.2

3、3％?圍產期感染率20.22%?嬰兒期生后感染率46.40%?1歲齡時總感染率66.85%,,癥狀型感染?5%為典型的全身性感染?5%為非典型感染? 特征：多臟器受累，網狀內皮系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)? 同時出現(xiàn)瘀斑、肝脾腫大和黃疸是最常見的體征無癥狀型感染?出生時約90%?5%~15%有后遺癥,,多系統(tǒng)受累?早產?宮內發(fā)育遲緩 小于胎齡兒?神經系統(tǒng) 小頭畸形、智力障礙、聽力損傷、腦室周

4、圍鈣化、腦積水等?眼睛 視網膜脈絡膜炎、視神經萎縮、眼底鈣化、黃斑病變等?血液系統(tǒng) 貧血、血小板減少、紫癜等?呼吸系統(tǒng) 間質性肺炎?消化系統(tǒng) 黃疸、肝脾腫大、肝功能損害、食道炎、胃炎、胰腺炎、潰瘍性結腸炎、出血和穿孔?其他 心包炎、心肌炎、膀胱炎、腎炎等,,,,大部分無癥狀型感染無生長發(fā)育、感知、運動或心理發(fā)育障礙少部分患兒遷延性CMV相關肺炎或肝臟損傷自限性疾病,,CMV “敗血癥樣

5、綜合癥”?肝腫大?呼吸暫停?心動過緩?腸脹氣?蒼白?實驗室檢查異常：淋巴細胞增多、血小板減少癥、CRP升高,,輸血感染特點?30~150天開始排毒，平均50天?病情迅速加重、敗血癥樣表現(xiàn)、肝脾腫大、淋 巴細胞增多、血小板減少、溶血性貧血等?20％死亡預防?過濾去除白細胞?γ射線照射,,沒有統(tǒng)一的治療方案高效價免疫球蛋白?阻斷宮內傳播?治療宮內感染更昔洛韋,作用機制及特點,GCV三磷酸化后

6、才具有抗病毒活性三磷酸GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶GCV比阿昔洛韋對CMV的抗毒活性高10～20倍CMV感染細胞內三磷酸GCV的濃度是組織液中的100倍能夠透過血腦屏障，治療中樞神經系統(tǒng)CMV感染一般靜脈給藥口服生物利用度6%,,改善了口服吸收?口服吸收后在腸道脫去纈氨酰酯轉化為 GCV?成人的生物利用度為60％?兒童的利用度為43％?新生兒口服16mg/kg時為41.1％可以延長治療的時間副

7、作用相對小,,小鼠口服GCV1000mg/kg/d，相當于人類接受靜脈5mg/kg劑量的1.4倍時，GCV引起的腫瘤發(fā)生率明顯增加短期GCV暴露對成年雄性大鼠生殖功能的影響,,臨床上GCV見到的毒副作用?骨髓抑制? 粒細胞減少? 血小板減少 貧血 腎毒性? GCV由腎臟排泄，如果出現(xiàn)腎損傷需要減量GCV的致癌性是醫(yī)務人員關注的問題，迄今為止成人和兒童器官移植者中與GCV有關的惡性腫瘤尚沒

8、有見到報道,CMV感染Ⅲ期臨床研究,1991～1999年，“聯(lián)合抗病毒研究組”18個單位的100名患兒歸入本研究，42例滿足研究標準實驗設計?更昔洛韋組，6mg/kg，Q12h×6周?對照組，不給予安慰劑?6月齡和1歲時隨訪,更昔洛韋治療癥狀性先天性CMV感染Ⅲ期臨床研究,CMV感染Ⅲ期臨床研究,其他臨床效果分析?6周體重增加? 治療組 1.2公斤(n=40)? 對照組 1.0公斤(n=

9、40,P=0.02)?頭圍增加? 治療組 3.6cm(n=41)? 對照組 2.5cm(n=40,P<0.01),CMV感染Ⅲ期臨床研究,結論?累及中樞神經系統(tǒng)的癥狀性先天性CMV感染疾病可以考慮給予靜脈用更昔洛韋6周療法?治療全過程中應該嚴密監(jiān)測患者的中性粒細胞減少癥?本試驗僅針對癥狀性感染患兒，出生后1周內開始治療，治療效果不能引伸到其他情況?在決定是否給予更昔洛韋治療時，醫(yī)生和家庭應該權

10、衡本試驗的有效治療資料與明顯的中性粒細胞減少癥和潛在的長期性腺毒性或致癌性，以及妨礙完成全部療程的家庭狀況,CMV感染Ⅲ期臨床研究,2002年7月～2007年7月觀察纈更昔洛韋的安全性、耐受性、藥代動力學日齡0～30天，孕周≥32周，體重≥1800克的先天性CMV感染嬰兒24名收入本研究，觀察2年,CMV感染Ⅲ期臨床研究,藥代動力學?靜脈更昔洛韋12小時曲線下面積為27mg×h/L?口服纈更昔洛韋12小時曲線下面積為2

11、7.4mg×h/L生物利用度?口服纈更昔洛韋16mg/kg時為41.1％副作用?3～4度的中性粒細胞減少癥為38％,意大利,回顧性非對照研究治療方案?15mg/kg，Bid×6周CMV DNA?治療開始時12例均陽性?治療結束時4例陽性，拷貝量下降了90%治療結束時病毒分離?尿6/12例陰性?血漿8/12例陰性,意大利,出生時?聽力損傷8例?3月齡?3例重度?5例中度?4例

12、正常6月齡?6例未改變?2例改善?4例正常,以色列,23例累及神經系統(tǒng)先天性CMV感染患兒治療方案?開始靜脈GCV5mg/kg，Q12h×6周?此后口服纈更昔洛韋，劑量為：mg=體表面積×肌酐清除率×7，Q12h×6周（相當于17~18mg/kg ）?以后Qd，至1歲?劑量根據每公斤體重增長調整。,以色列,土耳其,17天，男嬰靜脈給予更昔洛韋5mg/kg，每天2次&#

13、215;1周，纈更昔洛韋15mg/kg，每天2次，口服×5周5周口服治療后pp65和全血病毒負荷消失未見副作用隨訪1年感覺神經性耳聾逐漸改善，神經運動發(fā)育正常,,上述結果提示足月新生兒口服纈更昔洛韋替代靜脈更昔洛韋是可行的?可以延長治療時間大于6周或6個月以上?對象可能可以包括沒有累及中樞神經系統(tǒng)，甚至無癥狀先天性CMV感染患兒?個例報道和短暫的追訪價值有限，需要進行前瞻性對照研究，評估纈更昔洛韋治療先天性C

14、MV感染新生兒的藥效學、藥代動力學和安全性,CMV感染的抗病毒管理意見,比利時“佛蘭德新生兒和圍產兒流行病學協(xié)會工作組”的代表在法蘭德斯討論提出了關于先天性CMV感染的抗病毒管理意見?目前的證據不足以制定推薦方案?更昔洛韋治療先天性CMV感染的主要作用是保留聽力?具有中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)的先天性CMV感染嬰兒（除外孤立的紋狀體血管病變和孤立的單個腦室周圍假囊腫）和生長發(fā)育遲緩和/或瘀點的嬰兒可以列為更昔洛韋的治療對象,CMV感染的抗病

15、毒管理意見,沒有治療無癥狀性感染的文獻，只能通過臨床試驗獲得。這樣的試驗最好包括高病毒負荷的無癥狀性感染，他們存在聽力損傷的高度危險?嚴重聽力損傷患兒，聽誘發(fā)電位閾值反復≥100dB者不宜給予更昔洛韋治療，即使聽力有所改善，最終可能需要耳蝸植入?治療方法：更昔洛韋6mg/kg IV Q12h×6周，出后1個月內開始治療?部分口服纈更昔洛韋似乎沒有更多副作用，但是缺乏對照研究，沒有延長療程的證據。