開題報(bào)告-稀土上轉(zhuǎn)換納米藥物應(yīng)用于抗癌診療

1、<p><b>　　哈爾濱工程大學(xué)</b></p><p>　　攻讀碩（博）士學(xué)位研究生論文</p><p>　　開 題 報(bào) 告</p><p>　　專 業(yè) 材料科學(xué)與工程 </p><p>　　學(xué) 號(hào) B415100025 </p><p>　　姓

2、 名 徐加廷 </p><p>　　指導(dǎo)教師 韓偉 </p><p>　　稀土上轉(zhuǎn)換納米藥物應(yīng)用于抗癌診療</p><p>　　近年來，納米科技發(fā)展迅速，影響眾多領(lǐng)域，包括能源、微電子、信息、機(jī)械、化學(xué)化工和醫(yī)藥等在內(nèi)的所有科學(xué)領(lǐng)域。[1,2] 其中，利用納米技術(shù)來解決醫(yī)學(xué)問題的納米醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相比具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，擁有十

3、分重要的基礎(chǔ)和臨床意義，受到了廣大研究人員的極大關(guān)注。</p><p>　　其中，上轉(zhuǎn)換納米技術(shù)在癌癥的診斷和治療領(lǐng)域表現(xiàn)出突出優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)的三大癌癥治療手段，包括手術(shù)治療、化學(xué)治療和輻射治療對(duì)癌細(xì)胞的選擇性差，殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死了大量正常細(xì)胞，副作用較大。[3,4] 目前研究表明，上轉(zhuǎn)換納米材料可以通過以下兩種方法減少副作用，并有效提高治療效率：一、納米材料結(jié)合傳統(tǒng)的化學(xué)療法，治療時(shí)可利用納米顆粒將藥物準(zhǔn)確運(yùn)

4、送到病灶處，實(shí)現(xiàn)靶向給藥，定向殺滅癌細(xì)胞，抑制腫瘤；二、光子轉(zhuǎn)換的特點(diǎn)促進(jìn)了光學(xué)療法的快速發(fā)展和應(yīng)用，例如光熱治療(PTT)、光動(dòng)力學(xué)治療(PDT)和光化學(xué)治療(PCT)，均具有副作用小、選擇性高的優(yōu)點(diǎn)。</p><p>　　近些年研究較熱的稀土上轉(zhuǎn)換納米材料在抗癌診療領(lǐng)域也引起了重大關(guān)注。[5-13] 簡(jiǎn)單來說，上轉(zhuǎn)換納米材料就是將長(zhǎng)波的近紅外光轉(zhuǎn)化為短波的可見光甚至紫外光，實(shí)現(xiàn)能量的“向上轉(zhuǎn)換”。[14-16

5、] 很多傳統(tǒng)的抗癌藥物分子是以可見光作為激發(fā)光源，但是存在兩個(gè)令人擔(dān)心的問題：一來就是可見光在生物組織中的穿透能力較差，那么在納米藥物或者藥物載體在病灶處被可見光激發(fā)的可能性就會(huì)大大降低；[17] 另外，可以想象的到，可見光之所以穿透能力低下就是因?yàn)楸唤M織中的成分吸收而轉(zhuǎn)化為熱能，這些熱能也就會(huì)不可避免的對(duì)生物體造成嚴(yán)重傷害。[18,19] 一舉兩得，稀土上轉(zhuǎn)換納米材料用近紅外光作為激發(fā)光源，發(fā)射各個(gè)波長(zhǎng)的可見光甚至紫外光，這些可見光可

6、較為高效地激發(fā)各種功能分子，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的消融和腫瘤抑制。另外，減少了對(duì)組織的傷害。</p><p>　　具體的，本課題中利用的稀土上轉(zhuǎn)換納米粒子主要利用高溫?zé)峤夥ê铣?。該方法的有四大特點(diǎn)：（1）簡(jiǎn)單易行；（2）綠色環(huán)保；（3）產(chǎn)物尺寸均勻；（4）易于修飾。得到的納米粒子表面為疏水性質(zhì)，在生物應(yīng)用之前必須進(jìn)行表面修飾，實(shí)現(xiàn)藥物的生物相容。對(duì)于功能藥物分子的負(fù)載，本人所在課題組采取多種多樣的方法。對(duì)于化療藥物，總的要

7、求是高負(fù)載率和在病灶處的可控、精準(zhǔn)釋放；對(duì)于其他功能分子，例如光動(dòng)力和光熱治療劑，要求高負(fù)載率的同時(shí)還要求穩(wěn)定的負(fù)載。在實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)到達(dá)病灶這方面，主要采取表面修飾靶向分子抑或是表面大分子修飾賦予材料生物體內(nèi)的高通透和滯留（EPR）效應(yīng)。</p><p>　　在成像方面，隨著生物成像技術(shù)的發(fā)展，單一的成像模式已不再滿足需求，亟需發(fā)展多模態(tài)成像技術(shù)。上轉(zhuǎn)換熒光成像沒有背景熒光的干擾，具有很高的成像靈敏度，同時(shí)在近紅

8、外光激發(fā)下具有較強(qiáng)的組織穿透能力，在生物醫(yī)學(xué)成像中發(fā)揮了重要的優(yōu)勢(shì)，但是其成像所需要的時(shí)間比較長(zhǎng)。故構(gòu)建基于上轉(zhuǎn)換熒光的多模態(tài)成像成了一種趨勢(shì)。根據(jù)研究報(bào)道，Gd3+和Yb3+共摻雜的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米體系還具有CT和MRI成像的功能。[20,21] 所以，本課題的研究重點(diǎn)主要側(cè)重于NaGdF4基納米藥物體系。</p><p>　　值得一提的是，用相同機(jī)理實(shí)現(xiàn)的光動(dòng)力治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床；光化學(xué)治療將Pt(IV)轉(zhuǎn)化為

9、Pt(II)也已經(jīng)引起研究興趣；光熱治療也有希望實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)前提下的腫瘤消融。所以我們有理由相信，在將來某一天，我們研究的方向有助于利用上轉(zhuǎn)換納米技術(shù)實(shí)現(xiàn)抗癌診療一體化。</p><p>　　本論文主要從以下幾方面進(jìn)行研究：</p><p>　　1. 光譜調(diào)變：利用Mn與Yb/Er共摻雜，減少Er的綠光發(fā)射而增加紅光發(fā)射；利用Ce與Yb/Ho共摻雜，減少Ho的綠光發(fā)射而增加紅光發(fā)射。紅光增強(qiáng)的

10、納米粒子表面進(jìn)行紅光光敏劑（如ZnPc）負(fù)載，在近紅外光照射下實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療的目的。另，上轉(zhuǎn)換的紅光發(fā)射具有較深生物組織穿透能力，有利于實(shí)現(xiàn)良好的上轉(zhuǎn)換熒光成像。</p><p>　　2. 熒光增強(qiáng)：利用近紅外熒光染料IR808對(duì)納米粒子進(jìn)行表面修飾和敏化率的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)上轉(zhuǎn)換熒光強(qiáng)度的提高。以Yb/Er搭配的上轉(zhuǎn)換納米粒子作為研究重點(diǎn)，熒光增強(qiáng)的納米粒子負(fù)載雙光敏劑(Ce6和MC540)，實(shí)現(xiàn)多模式成像制導(dǎo)的、高

11、效的光動(dòng)力治療。</p><p>　　3. 光化學(xué)治療：利用Yb/Tm搭配的上轉(zhuǎn)換納米粒子，設(shè)計(jì)合成對(duì)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)而表現(xiàn)出表面電荷轉(zhuǎn)換（由負(fù)轉(zhuǎn)正）的Pt(IV)負(fù)載體系。在近紅外光照射下，上轉(zhuǎn)換了的紫光加上腫瘤處的還原性環(huán)境，能夠?qū)崿F(xiàn)高效的藥物釋放和轉(zhuǎn)化，將無毒的Pt(IV)轉(zhuǎn)換為有毒的Pt(II)，實(shí)現(xiàn)高效的光化學(xué)治療。</p><p>　　4. 表面修飾：生物應(yīng)用的納米體系必須具有良

12、好的上午相容性。本研究中，利用兩親的明膠大分子將油性的納米粒子轉(zhuǎn)水的同時(shí)，負(fù)載光敏劑ZnPc分子，一舉兩得；在介孔氧化硅表面接枝溫度和pH雙響應(yīng)的P(NIPAM)-MAA聚合物，制備生物相容性良好的智能納米平臺(tái)；在介孔氧化硅表面修飾PEG，不僅賦予其好的生物相容性，還實(shí)現(xiàn)了納米藥物在生物體內(nèi)的EPR效應(yīng)，有助于納米藥物在病灶處的選擇性累積。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)：</b>&l

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