胚胎停止發(fā)育病因探討

1、<p>　　胚胎停止發(fā)育病因探討</p><p>　　【關(guān)鍵詞】 胚胎 停止發(fā)育 病因</p><p>　　胚胎停止發(fā)育(簡稱胎停育)是指妊娠早期胚胎因某種原因停止發(fā)育，是自然流產(chǎn)的一種形式。B超檢查表現(xiàn)為妊娠囊內(nèi)胎芽或胎兒形態(tài)不整，無胎心搏動(dòng)，或表現(xiàn)為空囊。隨著優(yōu)生優(yōu)育意識(shí)的提高及計(jì)劃生育的開展，越來越多的胎停育無癥狀孕婦被臨床檢測(cè)出來，并有增加趨勢(shì)，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生問題。胎

2、停育是影響生育婦女身心健康的疾病之一，現(xiàn)就其發(fā)病原因做一綜述。</p><p><b>　　一、染色體異常</b></p><p>　　胎停育中染色體異常的胚胎占50 %～60 %，多為染色體數(shù)目異常，其次為染色體結(jié)構(gòu)異常。由于染色體異常，阻礙了胚胎的正常發(fā)育，大多數(shù)遭淘汰而自然流產(chǎn)，少數(shù)染色體異常胎兒能夠足月分娩，但常常智力障礙。絨毛細(xì)胞具有與胚胎組織相同的遺傳性狀

3、，對(duì)胎停育的絨毛進(jìn)行染色體檢查可以指導(dǎo)下一次懷孕，同時(shí)要對(duì)孕婦及其丈夫進(jìn)行染色體檢查。</p><p>　　而且還應(yīng)注意到大Y染色體異常與生育異常之間的關(guān)系。群體中男性Y染色體表現(xiàn)出長度變異，主要是染色體長臂遠(yuǎn)端異染色質(zhì)部分長度差異造成的，該區(qū)主要成分是Y染色體特有的串聯(lián)重復(fù)序列DNA，此序列的重復(fù)復(fù)制、缺失、易位或螺旋化程度改變均可引起長度變異。研究認(rèn)為在男性無精，精子異常及配偶孕早期胚胎停育，配偶有連續(xù)流產(chǎn)史

4、中大Y染色體核型發(fā)生率明顯增高[1，2]。大Y造成不良孕產(chǎn)的原因可能是Y染色體有一部分與X染色體同源的基因,在減數(shù)分裂過程中參與聯(lián)合配對(duì),Y染色體異染色質(zhì)區(qū)DNA過度重復(fù)而影響了與X染色體的同源重組,使有絲分裂發(fā)生錯(cuò)誤[3]。大Y與生育異常有一定的遺傳關(guān)系，需在分子水平進(jìn)一步研究。</p><p><b>　　二、環(huán)境因素</b></p><p>　　隨著工業(yè)及城市化

5、建設(shè)的加快，環(huán)境因素對(duì)繁殖和發(fā)育的影響也越來越大。孕婦過多接觸某些有害的化學(xué)物質(zhì)和物理因素(如放射線、噪音及高溫等)以及不良生活習(xí)慣(如吸煙、飲酒、吸毒，過多使用電腦、手機(jī)及生活不規(guī)律等)均可造成胎停育。有研究認(rèn)為配偶職業(yè)緊張及接觸有毒有害化學(xué)物質(zhì)會(huì)增加妻子發(fā)生胎停育的危險(xiǎn);獲取生殖健康知識(shí)及婚檢，妻子發(fā)生胎停育的可能性會(huì)小[4]。</p><p>　　也應(yīng)重視男性在生殖健康中的作用。</p>&l

6、t;p><b>　　三、母體因素</b></p><p>　　孕婦患急慢性病高熱、嚴(yán)重貧血、營養(yǎng)不良、心力衰竭、慢性腎炎，高血壓等均有可能影響胚胎發(fā)育而致胎停育。生殖道畸形或腫瘤如雙子宮、雙角子宮、單角子宮、縱隔子宮、子宮發(fā)育不良以及宮腔粘連，子宮肌瘤等亦可影響胚胎發(fā)育。</p><p><b>　　四、感染因素</b></p>

7、<p>　　分為生殖道感染及全身感染?，F(xiàn)局部感染研究的熱點(diǎn)主要是支原體、衣原體，致病支原體主要是解脲支原體與人型支原體。黃江寧等[5]研究發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)患者沙眼衣原體，解脲支原體感染及二者混合感染率分別為20.95 %、33.11 %、10.14 %均顯著高于對(duì)照組，分別為5.33 %、8.67 %、2.67 %。葉玲玲等[6]認(rèn)為胎停育患者解脲支原體，人型支原體感染率顯著增高，但支原體感染率與胎停育次數(shù)之間無正相關(guān)。支原體

8、感染侵犯宮腔后,引起炎癥反應(yīng),大量的以巨噬細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤子宮內(nèi)膜,巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα) 和前列素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α),對(duì)子宮內(nèi)膜有直接的毒性作用,損害胎兒的生長,引起胚胎發(fā)育停止而流產(chǎn)。有作者認(rèn)為胎停育與支原體、衣原體感染無明顯相關(guān)性，只有在染色體異常的情況下支衣原體感染才能促進(jìn)胎停育的發(fā)展[7]?，F(xiàn)對(duì)于支衣原體與胎停

9、育相關(guān)性看法不一，其致病機(jī)理尚需進(jìn)一步研究。TORCH感染檢查目前已成為優(yōu)生優(yōu)育常規(guī)檢查，其危害性已為人們所認(rèn)識(shí)，致胎停育的機(jī)理并不十分清楚。有研</p><p><b>　　五、內(nèi)分泌因素</b></p><p>　　黃體功能不足往往影響蛻膜、胎盤，勢(shì)必影響胚胎的正常發(fā)育。血清泌乳素增高抑制下丘腦促性腺激素的合成和釋放，引起卵泡發(fā)育及排卵障礙，并干擾受精和胚胎發(fā)育，

10、導(dǎo)致不育或胎停育。甲狀腺功能低下也可使胚胎發(fā)育不良。</p><p><b>　　六、免疫因素</b></p><p>　　胎兒被視為半同種異體移植物，胚胎與母體間存在復(fù)雜而特殊的免疫關(guān)系，這種關(guān)系使胚胎不被排斥，這就是母體所表現(xiàn)的免疫耐受。胎盤是母胎組織的結(jié)合物，胎盤絨毛中的血管壁、絨毛間質(zhì)、基底膜和絨毛上皮構(gòu)成了母血與胎血之間的機(jī)械性屏障，使母胎的免疫細(xì)胞互不接觸

11、，同時(shí)它也是妊娠免疫耐受的基礎(chǔ)。人體對(duì)異物的免疫排斥反應(yīng)一般可由人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)，研究證實(shí)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞無HLAⅡ類抗原的表達(dá)，有高水平非典型HLAI類抗原HLAC、E、F、G的表達(dá)。其對(duì)免疫耐受的調(diào)節(jié)主要使通過抑制NK細(xì)胞核T細(xì)胞的作用而實(shí)現(xiàn)的[9]。同時(shí)胎盤還可分泌多種有免疫抑制作用的蛋白質(zhì)及大量甾體激素。尚有其他機(jī)制參與了妊娠免疫耐受，如凋亡蛋白I ApoI及配體(F

12、as/FasL)系統(tǒng)，母體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。</p><p>　　正常妊娠母體趨向于體液免疫應(yīng)答為主，王越等[10]通過采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定(enzyme-linked immunosorbnent assay，ELISA)檢測(cè)早孕婦女外周血Th 1、Th 2型細(xì)胞因子,結(jié)果表明早孕婦女IFNγ分泌水平較正常未孕婦女明顯降低,而IL4分泌水平較正常未孕婦女明顯增高,進(jìn)一步說明了妊娠早期母體抑制Thl型細(xì)胞因子

13、,而趨于Th 2型細(xì)胞因子的調(diào)控。曹衛(wèi)平等[11]研究發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)患者淋巴細(xì)胞比率增高，粒細(xì)胞減少，CD 3+和CD 4+細(xì)胞顯著增加而CD 8+細(xì)胞無顯著變化，提示稽留流產(chǎn)時(shí)淋巴細(xì)胞數(shù)的增加主要表現(xiàn)為CD 4+細(xì)胞的增加。稽留流產(chǎn)的發(fā)生與CD 4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫增強(qiáng)有關(guān)。CD 4+ T細(xì)胞又可分為Th 1和Th 2兩類亞群細(xì)胞。Th1細(xì)胞分泌IL2、IFNγ和腫瘤壞死因子β(TNFβ)等,以IFNγ為主,它們的功能主

14、要是促進(jìn)細(xì)胞免疫; Th 2細(xì)胞分泌IL4、IL5、IL6、IL9、IL10和IL13等，以IL4為主，它們的功能主要是促進(jìn)體液免疫。研究還發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)患者血清中IFNr濃度增高，IL4濃</p><p>　　CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)是一群具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,其表面表達(dá)CD4和CD25表面抗原,具有免疫無能性和免疫抑制性。Cosmi等〔13〕發(fā)現(xiàn)CD4+CD

15、25+Treg對(duì)Th1細(xì)胞增生的抑制作用明顯強(qiáng)于Th2細(xì)胞, CD4+CD25+Treg對(duì)Th1/Th2調(diào)節(jié)力度的差異可能系母胎耐受時(shí)Th1/Th2平衡的關(guān)鍵所在。Treg細(xì)胞是妊娠所必需的，可防止同種異型的免疫排斥。異基因抗原的刺激對(duì)于妊娠期CD4+CD25+Treg介導(dǎo)對(duì)胎兒的免疫保護(hù)效應(yīng)具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)孕4～7周婦女的CD4+CD25+Treg還沒有顯著升高,但孕8～10周即大幅度升高。孕8～12周正是胎盤絨毛植入最深的時(shí)期

16、,此時(shí)CD4+CD25+Treg的變化也許與大量的胎兒抗原暴露于母體免疫系統(tǒng)有關(guān)[14]。Foxp3(forkhead box P3)是近年來發(fā)現(xiàn)的一種影響Treg細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是forkhead/wingedhelix轉(zhuǎn)錄因子家族的新成員，可能是CD4+CD25+Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志，可能與天然Treg的發(fā)生發(fā)育有關(guān)。Foxp3基因缺陷小鼠體內(nèi)缺乏CD4</p><p>　　免疫抑制酸性蛋白(i

17、mmunosuppressive acidic protein，IAP)主要產(chǎn)生于肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞,特別是當(dāng)巨噬細(xì)胞受到免疫復(fù)合物刺激時(shí)以及機(jī)體出現(xiàn)抑制性巨噬細(xì)胞時(shí),血清IAP含量明顯增加。IAP是機(jī)體因受到癌細(xì)胞或其他致病因子侵害時(shí)，免疫細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙而產(chǎn)生的物質(zhì)，它反應(yīng)了機(jī)體的免疫狀態(tài)[17]。研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者血清IAP水平明顯增高，T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯降低,而CD8+增高，且二者

18、之間呈明顯負(fù)相關(guān)[18]。金四麗等[19]研究發(fā)現(xiàn)老年消化系統(tǒng)腫瘤患者血清中IL2水平明顯降低，,而IL4、IAP水平明顯升高，患者體內(nèi)存在Th1向Th2的漂移,即已存在患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能的抑制。IAP作為一種免疫抑制因子,可能對(duì)免疫活性細(xì)胞的活化、增殖及正常免疫功能的發(fā)揮具有抑制作用。胎停育患者體內(nèi)免疫失衡，其血清IAP的水平及與Th1/Th2平衡的關(guān)系研究不多，進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，有可能為胎停育的發(fā)病機(jī)理及預(yù)測(cè)提供新的方向。

19、</p><p>　　胎停育原因復(fù)雜，而且各因素間相互影響。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，有待于更進(jìn)一步研究其發(fā)生發(fā)展機(jī)理，更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐。</p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】</b></p><p>　　1梁梅英,陳軍麗,宋桂寧.大Y染色體核型與生育異常的關(guān)系分析[J].中國婦產(chǎn)科雜志,2005,6(2):8688.</p>

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