肝靶向藥物米托蒽醌毫微球與米托蒽醌急性及延遲毒性的比較研究

1、<p>　　肝靶向藥物米托蒽醌毫微球與米托蒽醌急性及延遲毒性的比較研究</p><p>　　作者：王沼丹 葉曉林 楊云霞 包定元</p><p>　　【摘要】 目的：比較米托蒽醌(mitoxantron，DHAQ)及其肝靶向制劑聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球(mitoxantronepolybutylcyanoacrylatenanosphere，DHAQPBCANS)

2、小鼠靜脈注射的毒性。方法:昆明種小鼠一次性靜脈注射兩種制劑的藥物后觀察7天內的死亡率，延續(xù)觀察14天、21天內的死亡情況,計算半數致死量(LD50)。此外,還觀察多次用藥的毒性情況。結果:DHAQ制成靶向制劑DHAQPBCANS后急性毒性和延遲毒性均有所下降，但都表現出有一定的延遲毒性，7、14、21天的LD50分別是，DHAQ：11.27±2.21、9.33±1.82、8.18±1.60 mg/kg，

3、DHAQPBCANS：14.73±6.03、10.47±4.30、9.01±3.99 mg/kg。多次用藥的LD50分別是DHAQPBCANS：4.225±0.798 mg/kg，DHAQ：3.670±0.627 mg/kg。結論:DHAQ和DHAQPBCANS均有一定的延遲毒性，但DHAQPBCANS的急性毒性和延遲毒性均低于DHAQ。 </p><

4、p>　　【關鍵詞】 米托蒽醌;毫微球;急性毒性，延遲毒性</p><p>　　米托蒽醌(mitoxantrone, DHAQ)是一類廣譜抗癌藥，研究證明有一定的延遲毒性。毫微球(nanosphere, NS)是一種新型的藥物載體，研究證明其具有明顯的肝靶向性，用于載帶抗肝癌藥物可提高療效，降低毒副作用。米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球(mitoxantronepolybutycyanoacrylate

5、nanosphere)，簡稱米托蒽醌毫微球(DHAQPBCANS)，其靜脈注射劑研究證明具有良好的肝靶向性和抗肝癌效果[1]，本文在此基礎上進一步研究比較這兩種制劑的小鼠的急性毒性和延遲毒性。</p><p><b>　　1 實驗材料</b></p><p>　　米托蒽醌毫微球(DHAQPBCANS)，藍色固體團塊，四川大學華西藥學院提供，4.24mg/支和6

6、.86mg/支，含量分別為2.16mg/支和3.50mg/支(DHAQ量)，即載藥量為51.03%，球徑為55.82±12.46nm。米托蒽醌(mitoxantrone，DHAQ)，藍色液體，成都制藥六廠提供，規(guī)格2mg/2ml。昆明種小鼠，雌雄各半，20-22g，四川大學實驗動物中心提供。</p><p><b>　　2 實驗方法</b></p><p>

7、　　2.1 一次性用藥的毒性昆明種健康小鼠100只，依性別體重分為10組，每組10只，雌雄各半，分別尾靜脈注射米托蒽醌毫微球、米托蒽醌注射液，注射劑量見表1，連續(xù)觀察中毒反應并記錄21d內每天的小鼠死亡數。半數致死量(LD50)和95%的可信限以Bliss法計算。急性毒性以注射后7d的LD50表示，以給藥后動物在不同時間段的累計死亡數及百分率評價延遲毒性[2]。實驗數據經SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行分析。</p><

8、p>　　2.2多次用藥的毒性小鼠以體重分為10組，每組10只，各組分別在第1、5、9d給相應藥物，觀察記錄14d內動物死亡情況，用Bliss法計算LD50及95%的可信限[2]。給藥方案與治療學方案相同。</p><p><b>　　3 實驗結果</b></p><p>　　3.1一次性用藥的毒性 結果見表1、表2和圖1。一次性用藥后，DHAQ和DHAQPBC

9、ANS均表現出一定的延遲毒性，隨著觀察時間的延長，DHAQ和DHAQPBCANS的LD50值均降低，表現出一定的延遲毒性。但動物死亡大多集中在1周內，第三周只有個別動物死亡。但兩藥相比，DHAQPBCANS的毒性明顯小于DHAQ，實驗數據經SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行分析有顯著性差異。表1 米托蒽醌和米托蒽醌毫微球的LD50值表2 米托蒽醌和米托蒽醌毫微球對小鼠延遲毒性的比較相應時間DHAQNS和DHAQ比較，P&l

10、t;0.05。圖1 米托蒽醌和米托蒽醌毫微球累計死亡率示意圖</p><p>　　3.2多次用藥的毒性給藥劑量以及結果見表1，DHAQPBCANS的毒性有所減低，其LD 50為4.225±0.798 mg/kg，DHAQ的LD 50為3.670±0.627 mg/kg。</p><p><b>　　4討論</b></p><

11、p>　　前期的藥效學實驗研究表明DHAQPBCANS的肝靶向效果明顯，抑瘤效率大大提高，本研究表明在相同劑量情況下，肝靶向給藥系統(tǒng)DHAQPBCANS的毒性明顯小于DHAQ。由于DHAQ制成肝靶向制劑后，藥物主要分布在肝臟，減少了DHAQ在心臟及其他臟器的分布，從而使DHAQ的毒性略有下降;而且，由于DHAQ制成肝靶向毫微球后可以減少DHAQ的用量，將會進一步降低其毒性。</p><p>　　延遲毒

12、性是腫瘤細胞毒類藥物的特性之一，也是毒理學的一個重要組成部分，研究的方法除觀察血液、組織和器官損傷外，也以小鼠死亡為觀察指標的方法[3]。觀察延毒反應單劑量動物數一般以10～20只小鼠為多見，如以總動物總死亡數或總死亡率來表達，而且是多劑量組時，以一組10只即可。本文以小鼠死亡為觀察指標，比較了DHAQ和DHAQPBCANS的延遲毒性。DHAQPBCANS和DHAQ均表現有一定的延遲毒性，但在相同的觀察時間DHAQPBCAN

13、S的LD50值大于DHAQ，累計死亡率DHAQPBCANS略低于DHAQ。說明DHAQ制成肝靶向毫微球后由于藥物在全身其他臟器分布減少而毒性有所降低。</p><p><b>　　【參考文獻】</b></p><p>　　1 楊云霞, 朱玲, 何曉等. 肝靶向藥米托蒽醌毫微球對小鼠肝癌的抑瘤作用[J]. 四川大學學報(醫(yī)學版), 2004, 35(1): 68-7

14、0.</p><p>　　2 Blasiak J, Gloc E, Warszawski M. A comparison of the in vitro genotoxicity of anticancer drugs idarubicin and mitoxantrone[J]. Acta Biochim Pol. 2002; 49(1):145-155.</p><p>　　3 Yan