酰胺醇類藥物對鯽和草魚藥代-藥效動力學(xué)聯(lián)合參數(shù)及其臨床給藥方案的研究.pdf

1、近年來，集約化養(yǎng)殖的迅速發(fā)展導(dǎo)致環(huán)境持續(xù)惡化，細(xì)菌性疾病日益流行，嗜水氣單胞菌作為危害我國淡水水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的主要致病菌，極易感染水生動物且致死率較高。水產(chǎn)養(yǎng)殖中常用的酰胺醇類抗菌藥以甲砜霉素、氟苯尼考為主，并以其抗菌譜廣、分布廣泛、吸收迅速等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于大宗淡水魚類細(xì)菌性疾病的治療中。在臨床疾病防治過程中，抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性不斷產(chǎn)生，藥物療效也明顯降低。藥代/藥效動力學(xué)聯(lián)合模型是制定抗菌藥用藥方案的主要研究手

2、段，對優(yōu)化水產(chǎn)養(yǎng)殖臨床用藥方案具有指導(dǎo)意義。本研究應(yīng)用藥代學(xué)(PK)參數(shù)與以防耐藥突變濃度(MPC)、耐藥選擇窗(MSW)理論為基礎(chǔ)的藥效學(xué)(PD)參數(shù)相結(jié)合的方法，制定甲砜霉素、氟苯尼考防治鯽、草魚細(xì)菌性敗血癥防耐藥突變用藥方案。
　　1.鯽細(xì)菌性疾病控制中甲砜霉素用藥方案的研究
　　甲砜霉素對致病性嗜水氣單胞菌 AH10菌株的體外藥效學(xué)參數(shù)為：最小抑菌濃度（MIC）為1.0μg/mL；最小殺菌濃度（MBC）為2.0μg/

3、mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效應(yīng)(PAE)分別為（1.30±0.13）h、（1.83±0.14）h、（2.1±0.12）h；防細(xì)菌耐藥突變濃度（MPC）為8.0μg/mL；防耐藥突變選擇窗（MSW）為1.0-8.0μg/mL。在試驗水溫(22±1)℃條件下，對鯽口灌20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg體質(zhì)量的甲砜霉素，血清中主要的動力學(xué)參數(shù)為：消除半衰期(T1/2β)分別為11.636、27.813、35.88h

4、；分布半衰期(T1/2α)分別為0.89h、0.408h、1.762h；達(dá)峰時間(Tmax)分別為1.0h、0.5h、0.5h;血藥濃度峰值(Cmax)分別為14.917μg/mL、17.685μg/mL、24.218μg/mL。藥時曲線下面積(AUC24)分別為89.539μg/mL·h、174.56μg/mL·h、251.68μg/mL·h。甲砜霉素在鯽各組織中均表現(xiàn)出吸收迅速、消除緩慢、分布廣泛等特點(diǎn)。藥代/藥效聯(lián)合參數(shù)結(jié)果：血藥

5、濃度峰值與MIC的比值（Cmax/MIC）分別為14.92、17.69、24.22；24h藥時曲線下面積與MIC的比值（AUC24/MIC）分別為89.539、174.560、251.682。24h內(nèi)血藥濃度大于MPC的維持時間分別為3h、8h、22h；綜合血藥濃度維持MPC以上的時間、AUC24/MIC>125或Cmax/MIC>8等指標(biāo)，建議甲砜霉素控制鯽細(xì)菌性敗血癥的防耐藥用藥方案為：劑量40mg/kg，一日一次。根據(jù)肌肉內(nèi)甲砜霉

6、素的藥動學(xué)方程，藥殘達(dá)到國家限量標(biāo)準(zhǔn)所需時間約為15d，所以在本試驗水溫(22±1)℃下，建議休藥期不低于15d。
　　2.氟苯尼考在鯽、草魚細(xì)菌性疾病控制中臨床給藥方案的研究
　　氟苯尼考對致病性嗜水氣單胞菌CAAh01的體外藥效學(xué)參數(shù)為：最小抑菌濃度（MIC）為0.5μg/mL，最小殺菌濃度（MBC）為1.0μg/mL，防細(xì)菌耐藥突變濃度（MPC）為6.0μg/mL，防耐藥突變選擇窗（MSW）為0.5-6.0μg/mL。

7、2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效應(yīng)(PAE)分別為（1.44±0.12）h、（1.76±0.11）h、（2.32±0.13）h。在試驗水溫(22±1)℃條件下，對鯽、草魚按10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg體重劑量口灌氟苯尼考后，鯽血清中的主要藥代學(xué)參數(shù)為：消除半衰期(T1/2β)分別為92.108h、32.66h、46.86 h；分布半衰期(T1/2α)分別為2.175h、0.829h、0.624h；達(dá)峰時間(Tma

8、x)分別為4.0h、2.0h、2.0h，峰濃度(Cmax)分別為7.79μg/mL、10.66μg/mL、15.62μg/mL；藥時曲線下面積(AUC24)分別為88.53μg/mL·h、132.95μg/mL·h、213.25μg/mL·h。氟苯尼考在鯽血清中表現(xiàn)為吸收迅速、代謝消除緩慢。藥代/藥效聯(lián)合參數(shù)結(jié)果：24h藥時曲線下面積與MIC的比值（AUC24/MIC）分別為177.06、265.90、426.50；血藥濃度峰值與MIC

9、的比值（Cmax/MIC）分別為15.59、21.32、31.24；血藥濃度大于MPC的維持時間分別為5h、8h、24h。在草魚血清中的主要動代學(xué)參數(shù)為：消除半衰期(T1/2β)分別為20.11h、11.655h、8.28h；分布半衰期(T1/2α)分別為2.63h、2.26h、3.13h；達(dá)峰時間(Tmax)分別為6.0h、4.0h、1.0h，峰濃度(Cmax)分別為2.37μg/mL、5.04μg/mL、9.99μg/mL；藥時曲線

10、下面積(AUC24)分別為19.30μg/mL·h、37.54μg/mL·h、60.97μg/mL·h。氟苯尼考在草魚體內(nèi)表現(xiàn)出吸收迅速、代謝消除較快。藥代/藥效聯(lián)合參數(shù)結(jié)果：24h內(nèi)藥時曲線下面積與MIC的比值（AUC24/MIC）分別為38.60、75.08、121.94；血藥濃度峰值與MIC的比值（Cmax/MIC）分別為4.75、10.08、19.99；血藥濃度大于MPC的維持時間分別為0h、0h、3h；綜合血藥濃度維持MPC以