分子模擬研究Sp1與兩種組蛋白修飾酶的作用機(jī)制.pdf

1、在過(guò)去的半個(gè)多世紀(jì)里，同源建模、分子動(dòng)力學(xué)模擬和分子對(duì)接等分子模擬技術(shù)成為了生物大分子結(jié)構(gòu)與功能研究的主要方法，分子模擬目前已經(jīng)發(fā)展為一套成熟的理論和方法。同源建模技術(shù)能夠不通過(guò)生物實(shí)驗(yàn)而快速獲得蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，分子動(dòng)力學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)能夠表現(xiàn)生物分子隨時(shí)間變化的運(yùn)動(dòng)細(xì)節(jié)，為生物分子相互作用的物理機(jī)制提供了分析途徑。轉(zhuǎn)錄因子Sp1蛋白是一種轉(zhuǎn)錄激活因子，利用其特有的鋅指結(jié)構(gòu)域特異性地識(shí)別富GC序列的DNA，從而促基因表達(dá)并調(diào)控細(xì)胞的增殖

2、。組蛋白去乙?；窰DAC1和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300是一對(duì)互相拮抗的組蛋白修飾酶，二者都能夠和Sp1的DNA結(jié)合域相互作用，從而抑制和促進(jìn)Sp1的生物活性。Sp1、HDAC1和p300共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)，而這種調(diào)節(jié)作用于多種腫瘤的產(chǎn)生與發(fā)展關(guān)系密切。研究Sp1與兩種組蛋白修飾酶之間的相互作用機(jī)制可以為相關(guān)的藥物設(shè)計(jì)和篩選提供思路，同時(shí)也為癌癥的治療提供幫助。
　　本研究運(yùn)用同源建模、分子動(dòng)力學(xué)模擬和分子對(duì)接等方法，在已有實(shí)

3、驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究了轉(zhuǎn)錄因子Sp1（AA613～778）分別與組蛋白修飾酶HDAC1和p300（AA1287～1713）的相互作用機(jī)制。首先通過(guò)同源建模方法建立分子的三維結(jié)構(gòu)模型，對(duì)建立的模型優(yōu)化評(píng)價(jià)，并做了100納秒的動(dòng)力學(xué)模擬。在模擬過(guò)程中發(fā)現(xiàn)Sp1的活性區(qū)域的結(jié)構(gòu)非常多變，推測(cè)其可能會(huì)有更多的生物功能。對(duì)分子對(duì)接的結(jié)果分析，我們發(fā)現(xiàn)在與Sp1的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合中，p300與Sp1結(jié)合的更加牢固。另外，兩種組蛋白修飾酶與Sp1的結(jié)合面都