遺傳流行病統(tǒng)計(jì)分析軟件SAGE的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用.pdf

1、背景與研究目的 遺傳流行病學(xué)(genetic epidemiology)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一門(mén)邊緣熱門(mén)學(xué)科。主要是研究不同人群中影響疾病分布的遺傳因素和環(huán)境因素，并提出合理預(yù)防措施的學(xué)科。它的理論基礎(chǔ)是群體遺傳學(xué)和流行病學(xué)，主要是應(yīng)用流行病學(xué)群體資料收集和處理的方法，以及分子遺傳學(xué)的實(shí)驗(yàn)手段，借助生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的有關(guān)原理和方法來(lái)研究和探索遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)疾病的單獨(dú)作用以及他們對(duì)疾病的聯(lián)合作用。隨著國(guó)際人類(lèi)基因組測(cè)序聯(lián)合體對(duì)人類(lèi)基

2、因組DNA完成序列的分析，在人類(lèi)基因組測(cè)序過(guò)程中隨著多態(tài)性序列標(biāo)志越來(lái)越被人們所發(fā)現(xiàn)，尋找疾病基因的進(jìn)度日益加快。對(duì)多基因疾病的研究已成為當(dāng)前和今后一段相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)倍受關(guān)注的焦點(diǎn)。 迄今為止，對(duì)符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律的單基因遺傳病已經(jīng)建立了一套行之有效的研究體系并定位克隆了近千個(gè)致病基因。但對(duì)于多基因疾病由于其復(fù)雜的表型性狀，這些復(fù)雜的性狀雖然表現(xiàn)出一定的家族聚集傾向性，但并不完全符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，所以在其易感基因的定位和遺傳分析

3、中仍存在很多問(wèn)題，并成為近年來(lái)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。而在研究人類(lèi)遺傳相關(guān)疾病的研究過(guò)程中，利用家系結(jié)構(gòu)和群體調(diào)查資料進(jìn)行連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析或連鎖不平衡分析已成為基因定位的重要方法。但是由于遺傳學(xué)數(shù)據(jù)龐大，分析繁瑣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，用一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及軟件往往難以充分利用資料的信息。需要專(zhuān)門(mén)的遺傳統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，目前遺傳流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析軟件雖然較多，但是其綜合分析能力不強(qiáng)。 如對(duì)于參數(shù)連鎖分析可供選擇的軟件有FASTLIN

4、K，LINKAGE，VITESSE等，對(duì)于非參數(shù)連鎖分析可供選擇的軟件有GENEHUNTER，MERLIN，MELINK等。目前國(guó)內(nèi)遺傳流行病學(xué)研究正處于發(fā)展階段，在研究中大部分使用的是國(guó)外的遺傳統(tǒng)計(jì)軟件如LINKAGE，GENEHUNTER等，國(guó)內(nèi)已有的遺傳統(tǒng)計(jì)軟件為DOS系統(tǒng)的PPAP，但使用人的不多。由于我國(guó)人口龐大，人口學(xué)資料豐富，是一個(gè)研究人類(lèi)遺傳信息很好的資源寶庫(kù)。目前國(guó)內(nèi)的情況是統(tǒng)計(jì)學(xué)與遺傳學(xué)沒(méi)有很好的結(jié)合，使得遺傳學(xué)者在

5、信息收集及資料分析時(shí)存在不少問(wèn)題，如對(duì)于具體收集哪方面的資料，樣本量大小及使用何種遺傳統(tǒng)計(jì)方法等。使得資料信息不能得到充分利用，造成信息巨大的浪費(fèi)，實(shí)在是一件令人遺憾的事。 由于多基因疾病其表型與基因型非嚴(yán)格一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，因此在分析資料時(shí)，需用到多種分析方法，這也使得目前一些專(zhuān)門(mén)用于分析某種遺傳分析的軟件越來(lái)越暴露其應(yīng)用的局限性，且國(guó)外軟件一般為英文軟件，這使得遺傳學(xué)者要浪費(fèi)大量的人力和物力去學(xué)習(xí)這些軟件，因此急需一個(gè)功能強(qiáng)大的

6、綜合性遺傳統(tǒng)計(jì)軟件。而遺傳流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析軟件包SAGE<'[1]>(Statistical Analysis for GeneticEpidemiology)恰好滿(mǎn)足我們的需求。它是一個(gè)功能強(qiáng)大，能進(jìn)行各類(lèi)遺傳統(tǒng)計(jì)分析的綜合性軟件，由美國(guó)人類(lèi)遺傳分析資源(Human Genetic Analysis Resource，HGAR)所創(chuàng)編。HGAR成立于美國(guó)Cleveland市Case Western ReserveUniversity(

7、CWRU)流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)系，由美國(guó)公共衛(wèi)生服務(wù)部門(mén)、NIH國(guó)立研究資源中心資助，該軟件由著名的統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)家R.C.Elston及其工作小組于1987研發(fā)而成的，該軟件隨著時(shí)間一直不斷更新版本，由剛開(kāi)始的1.0版本到目前的5.3.0版本，其功能也在不斷增強(qiáng)之中，其在遺傳流行病學(xué)分析中的地位越來(lái)越受到重視。 研究方法 通過(guò)SAGE軟件自帶的5個(gè)example文件作為原始家系數(shù)據(jù)文件，導(dǎo)入各個(gè)功能模塊進(jìn)行詳細(xì)分析，該SAGE共

8、有1個(gè)自定義模塊及18個(gè)功能模塊，共分為18個(gè)章節(jié)進(jìn)行分別講述。其中18個(gè)功能模塊分別以以下4項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行表述： 第1章：SAGE概述。給出了SAGE軟件的基本功能模塊的輸入輸出文件、運(yùn)行環(huán)境和特點(diǎn)等信息。用戶(hù)安裝此軟件時(shí)需注意其對(duì)系統(tǒng)的要求。 第2章：SAGE數(shù)據(jù)文件的建立、編輯與整理。主要介紹了數(shù)據(jù)文件的3種建立方式，及項(xiàng)目的導(dǎo)入、導(dǎo)出和重命名等內(nèi)容。重點(diǎn)是數(shù)據(jù)文件的建立及導(dǎo)入。第3章：用戶(hù)自定義功能模塊。主要介紹了如

9、何創(chuàng)建基因組數(shù)據(jù)文件和建立新變量。重點(diǎn)內(nèi)容是建立新的變量。 第4章：SAGE的一般統(tǒng)計(jì)分析(PEDINFO)。主要介紹了PEDINFO的功能、原理及如何操作及對(duì)結(jié)果的解釋。重點(diǎn)內(nèi)容是對(duì)結(jié)果的解釋。以下的14個(gè)章節(jié)均是從模塊的功能、原理、操作過(guò)程及主要輸出結(jié)果等4個(gè)方面進(jìn)行闡述。 第5章：非孟德?tīng)栠z傳統(tǒng)計(jì)分析(MARKERINFO)。主要用于檢測(cè)家系數(shù)據(jù)中的非孟德?tīng)栠z傳信息，幫助用戶(hù)對(duì)非一致性數(shù)據(jù)的檢測(cè)。前提是對(duì)孟德?tīng)栠z傳

10、定律有所了解。 第6章：親屬對(duì)的重新分類(lèi)(RELTEST)。通過(guò)基因組多位點(diǎn)掃描數(shù)據(jù)對(duì)原有的親屬對(duì)進(jìn)行重新歸類(lèi)，主要是基于染色體血緣一致(IBD)等位共享原理。重點(diǎn)是對(duì)IBD及IBS有所了解，及對(duì)結(jié)果的解釋。 第7章：等位基因頻率估計(jì)(FREQ)。估計(jì)已知家系結(jié)構(gòu)的個(gè)體等位基因頻率及產(chǎn)生標(biāo)記位點(diǎn)描述文件。產(chǎn)生的位點(diǎn)文件可以用于GENIBD，MLOD及其他SAGE程序。該模塊的最主要作用在于輸出位點(diǎn)文件及可輸出近親系數(shù)。

11、 第8章：等位基因關(guān)聯(lián)或者數(shù)據(jù)性狀傳遞不平衡檢驗(yàn)(ASSOC)。主要用于估計(jì)家系數(shù)據(jù)文件中性狀與協(xié)變量，此協(xié)變量可通過(guò)標(biāo)記表型轉(zhuǎn)換而來(lái)，估計(jì)家庭殘差相關(guān)系數(shù)或者遺傳度估計(jì)。需要注意的是對(duì)數(shù)據(jù)的兩種轉(zhuǎn)化的選擇。 第9章：家庭相關(guān)性分析(FCOR)。主要用于估計(jì)家系中所有相關(guān)對(duì)的多變量相關(guān)關(guān)系及他們的漸進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)誤。重點(diǎn)是對(duì)家庭內(nèi)相關(guān)對(duì)相關(guān)關(guān)系的結(jié)果的解釋。 第10章：混合分離分析與復(fù)雜分離分析(SEGREG)。主要用于在

12、所提供的家庭相關(guān)關(guān)系基礎(chǔ)上檢測(cè)和選定分離分析模型。其特性可為連續(xù)性，二分類(lèi)特性或者年齡相關(guān)的二分類(lèi)特性，產(chǎn)生可用于基于模型的連鎖分析的外顯率文件。重點(diǎn)是對(duì)不同特性所適合的模型的選擇的設(shè)定。 第11章：血緣同一等位基因概率產(chǎn)生模塊(GENIBD)。此功能模塊主要用于通過(guò)多種算法協(xié)調(diào)計(jì)算各種家系數(shù)據(jù)文件中不同相關(guān)對(duì)來(lái)產(chǎn)生單位點(diǎn)和多位點(diǎn)的血緣一致等位基因分布。重點(diǎn)是不同資料需選用不同的模型。 第12章：年齡相關(guān)發(fā)作分析(AGE

13、ON)：適用于同時(shí)比較受累相關(guān)對(duì)與非受累相關(guān)對(duì)的年齡發(fā)作相關(guān)分布資料，允許通過(guò)協(xié)變量調(diào)整均值，方差或者偏度分布。需要注意的是如何合并資料。第13章：?jiǎn)误w型分析(DECIPHER)：主要是用于對(duì)于人群中常染色體或者X性染色體的單體型頻率的最大似然估計(jì)。前提是對(duì)單體型有所了解。 第14章：基于模型的單位點(diǎn)連鎖分析(LODLINK)。主要用于計(jì)算基于模型的主要特性與各個(gè)位點(diǎn)間的兩位點(diǎn)間的LOD值，主要特性可以是任何符合孟德?tīng)杺鬟f的標(biāo)記

14、或者其他特性。重點(diǎn)是對(duì)主要特性及從SEGERG程序所產(chǎn)生的外顯率文件的命名。 第15章：基于模型的多位點(diǎn)連鎖分析(MLOD)。主要用于計(jì)算基于模型的小家系或者大家系的多位點(diǎn)間的連鎖分析。重點(diǎn)是基因組數(shù)據(jù)文件的產(chǎn)生及認(rèn)定主要特性。 第16章：患病同胞對(duì)連鎖分析方法(SIBPAL)?？梢允菃挝稽c(diǎn)或者多位點(diǎn)的共享血緣一致等位基因信息，并且根據(jù)多位點(diǎn)基因同時(shí)使用二分類(lèi)變量和連續(xù)性變量，同時(shí)包括上位交互效應(yīng)和協(xié)變量效應(yīng)。重點(diǎn)是不同

15、特性需進(jìn)行相應(yīng)的設(shè)定。 第17章：受累同胞對(duì)的Lods連鎖分析(LODPAL)。程序進(jìn)行連鎖分析是基于受累同胞對(duì)的Lods記分值，目前執(zhí)行一般條件logistic回歸模型。需注意對(duì)效能的設(shè)定。 第18章：傳遞不平衡檢驗(yàn)(TDT)。程序中的TDT則是基于傳遞不平衡的基礎(chǔ)模型基礎(chǔ)上建立的用于分析前提是已知連鎖不平衡的情況下的標(biāo)記位點(diǎn)與疾病位點(diǎn)的連鎖關(guān)系，其疾病特性為二分類(lèi)變量。前提是對(duì)TDT的原理的掌握。 結(jié)果