基于循證方法分析吉西他濱治療晚期鼻咽癌的療效和安全性.pdf

1、鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是頭頸部中最常見的惡性腫瘤之一。在中國南方及東南亞發(fā)病率尤為高。約90%為未分化或低分化的鱗癌，具有惡性程度高，容易復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的特性，且早期不易察覺，有75%新診斷的病例已是晚期（Ⅲ/Ⅳ期）。雖然放療是治療鼻咽癌的最常見的方法之一，治愈率大約50%，但對于晚期鼻咽癌失敗幾率也頗高，其主要原因是復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，因此化療是治療晚期鼻咽癌主要手段之一。近年來，化療在鼻咽癌治

2、療中取得了十分重要的進展，放化療結(jié)合模式在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的鼻咽癌治療中發(fā)揮了重要的作用。對于晚期鼻咽癌患者（Ⅲ/Ⅳ期），目前的治療方法是聯(lián)合化療加放療，鉑類+氟尿嘧啶被認為是治療晚期鼻咽癌最基礎(chǔ)和最傳統(tǒng)的化療方案。但是對于晚期鼻咽癌的二線方案，仍然存在爭議。腫瘤是細胞增生、分化和凋亡異常而引起的以細胞失控性生長和增生為主要特征的疾病。大量的研究結(jié)果表明，腫瘤發(fā)病的主要機制是細胞周期調(diào)控異常。正常的細胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成所經(jīng)

3、歷的整個時程包括G1，S，G2和M四階段。腫瘤細胞調(diào)控失常多表現(xiàn)為正調(diào)節(jié)作用的細胞周期蛋白過度表達，而發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用的細胞周期蛋白激酶抑制因子卻常常失活。無論是非小細胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌還是頭頸部鱗狀細胞癌（口腔，鼻咽和喉部鱗癌），都是因為二者異常導(dǎo)致對細胞周期的調(diào)控發(fā)生改變，出現(xiàn)細胞DNA合成過度而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 吉西他濱（gemcitabine，GEM）（商品名：健擇<進口>，禮來公司：澤菲<國產(chǎn)>，江蘇豪森藥業(yè)）正是

4、針對細胞周期異常的特異性抗代謝類化療藥物，它在酶的作用下轉(zhuǎn)化為吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）。dFdCTP與脫氧核苷酸競爭結(jié)合，插入DNA鏈中脫氧胞苷位點，與鳥苷配對，使DNA鏈合成停止，進而斷裂、細胞死亡并清除腫瘤細胞。相關(guān)研究和系統(tǒng)評價證實了吉西他濱在非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的療效，并被美國FDA批準(zhǔn)為非小細胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌的一線化療

5、藥。吉西他濱聯(lián)合卡鉑成為現(xiàn)今非小細胞肺癌治療的用藥方案，也是目前治療晚期胰腺癌的“金標(biāo)”化療藥物。正因為此作用原理，有臨床醫(yī)生認為既然吉西他濱在非小細胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌有非常理想的療效，理應(yīng)在治療鼻咽癌方面也有同樣效果。因此，目前在臨床實際工作中，許多臨床醫(yī)生在治療鼻咽癌方面進行了嘗試性治療。到目前為止，不同研究者的結(jié)論各不相同，甚至相互矛盾。有回顧性研究以及Ⅱ期臨床試驗支持吉西他濱單藥和聯(lián)合應(yīng)用于治療鼻咽癌，認為吉西他濱在鼻咽癌

6、的治療中顯示出了巨大的優(yōu)勢，毒副反應(yīng)小，可以取代鉑類為基礎(chǔ)的化療而作為鼻咽癌治療的一線用藥。而有的研究則認為用吉西他濱聯(lián)合用藥治療鼻咽癌效療雖然肯定，但是代價也是慘重的，在消除腫瘤細胞的同時，它對骨髓的嚴(yán)重抑制和消化道的影響也不容忽視，建議臨床應(yīng)用吉西他濱治療鼻咽癌應(yīng)慎重，不推薦吉西他濱作為治療鼻咽癌的一線化療方案。最近又有研究提示吉西他濱聯(lián)合用藥對鉑類耐藥的晚期鼻咽癌有效，且患者可耐受其毒性反應(yīng)，值得臨床進一步觀察。所以有人提出：在保

7、持一線治療方案仍然為氟尿嘧啶+順鉑，二線治療方案可以考慮吉西他濱作為鉑類治療后的挽救方法?？梢妼τ诩魉麨I在鼻咽癌化療中的地位，從國內(nèi)外眾多的臨床試驗研究結(jié)果來看，說法不一，均無系統(tǒng)的、明確的、一致的觀點。這主要是由于各項研究受種種因素的限制，造成對吉西他濱化療鼻咽癌的評價出現(xiàn)類似“瞎子摸象”局限性。但吉西他濱在消除腫瘤細胞的同時，它對骨髓的嚴(yán)重抑制和消化道的影響也不容忽視。那么，吉西他濱用于鼻咽癌的化療是否具有科學(xué)根據(jù)呢？療效比起傳統(tǒng)

8、方案是否更好呢？目前仍缺乏系統(tǒng)評價來回答這些問題。因此，必須對吉西他濱的臨床應(yīng)用進行有效的監(jiān)管，對擴大吉西他濱適應(yīng)癥進行科學(xué)的論證，否則一旦發(fā)生濫用，其后果將十分嚴(yán)重。對吉西他濱治療鼻咽癌的評價既不能單憑個人經(jīng)驗，也不應(yīng)該盲從專家意見，更不應(yīng)該“從眾”，必須基于深刻的理論研究和大量的臨床證據(jù)。循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）的系統(tǒng)評價（systematic review，SR）被認為是當(dāng)今最合理、科學(xué)、

9、全面的評價方法。因此本研究擬用循證的方法，通過收集2008年3月以前的全世界已經(jīng)發(fā)表的、正在進行的關(guān)于吉西他濱治療鼻咽癌的隨機和半隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，試圖通過Meta分析探討吉西他濱為基礎(chǔ)的化療在治療晚期鼻咽癌上的地位，從而為臨床合理治療提供循證依據(jù)。 研究目的: 1.臨床調(diào)查分析，了解吉西他濱的臨床用藥情況。 2.明確吉西他濱治療晚期鼻咽癌的可行性。 3.以循證理論為基礎(chǔ)，對目前臨床應(yīng)用吉西他濱治

10、療晚期鼻咽癌進行較為全面和科學(xué)的系統(tǒng)評價，并提出合理化建議。 4.以科學(xué)的研究結(jié)論指導(dǎo)臨床實踐，為提高鼻咽癌的治療質(zhì)量、減少患者痛苦、降低治療成本提供依據(jù)。 研究方法: 1.臨床用藥調(diào)查，篩選化療靶藥：根據(jù)臨床腫瘤化療藥物的流行病學(xué)調(diào)查，以吉西他濱為切入點，通過醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫查找吉西他濱的研究報道，再與循證醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫比對，明確吉西他濱的臨床應(yīng)用情況和基礎(chǔ)研究水平，設(shè)定具體的、對今后研究方向有提示意義、對臨床實

11、踐有指導(dǎo)意義分析內(nèi)容。 2.規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)分析內(nèi)容進一步規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)（如僅包括隨機化臨床對照試驗，還是也包括半隨機對照試驗）。 3.檢索策略：在Meta分析的設(shè)計中，需要定義檢索的策略。包括檢索使用的關(guān)鍵詞及其順序、檢索方法、文獻類型。本研究檢索關(guān)鍵詞中文定義為“晚期鼻咽癌”、“鼻咽腫瘤”、“吉西他濱”、“健擇”、“澤菲”，英文定義為“nasopharyngeal carcinoma、NPC、NP

12、Ca”，“Gemcitabine”、“Gemzar”“Zefei”，以鼻咽癌和吉西他濱等不同表述式作為主題詞，自由詞，運用邏輯符、通配符、范圍符等制定檢索式，檢索相關(guān)的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），獲得較全面的資料，本研究擬從多個電子文獻庫包括（MEDLINE數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)、Cochrane圖書館臨床對照實驗資料庫、EBSCO循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫

13、、OVID數(shù)據(jù)庫等）進行檢索，收集已公開發(fā)表的包含吉西他濱的文章。 4.研究文獻的評估；先對文獻進行評估，按Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.2版關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行文獻質(zhì)量評價：①隨機方法是否正確；②是否采用肓法；③是否做到分配隱藏：④有無失訪或退出；如有失訪或退出時，是否采用意向治療（intention to treat，ITT）分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足，發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，

14、評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足（或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足（未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評為C級。由兩名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。 5.收集數(shù)據(jù)和資料分析：對文獻進行評估之后，篩選出符合的文獻進行分析，進一步確定研究結(jié)果所使用的指標(biāo)，統(tǒng)計分析方法和如何報告結(jié)果等，其中確定統(tǒng)計分析的方法，包括效應(yīng)尺

15、度的選擇、效應(yīng)的綜合、置信區(qū)間的估計、齊性檢驗以及模型的選擇。 6.結(jié)果的解釋和研究的追蹤：通過綜合足夠多的研究結(jié)果，以得到本課題的結(jié)論。如果Meta分析的結(jié)果仍不能下確切的判斷，也需要提供進一步研究的方向，并繼續(xù)追蹤吉西他濱在鼻咽癌領(lǐng)域的研究進展。 結(jié)論: 1.吉西他濱在我院作為非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等實體瘤的一線化療與臨床中常見的一線化療方案相比具有相對更優(yōu)越的發(fā)展趨勢，作為卵巢癌的一線化療與臨

16、床中常見的一線化療方案相比無明顯優(yōu)勢。 2.吉西他濱聯(lián)合卡鉑或順鉑，其療效和不良反應(yīng)均無差別。但進口吉西他濱療效優(yōu)于國產(chǎn)吉西他濱。 3.進口吉西他濱的化療，人均療程費用高于國產(chǎn)吉西他濱，但結(jié)合療效分析，總體而言，其成本-效果比較低，故可認為是最佳治療方案。 4、吉西他濱治療晚期鼻咽癌有確切臨床療效，無論是單藥還是與其他藥物的聯(lián)合用藥均具有與當(dāng)前一線經(jīng)典方案相當(dāng)?shù)寞熜Ш透偷亩靖弊饔?，可以作為治療鼻咽癌?fù)發(fā)的二線化