LKB1-AMPK-mTORC1信號(hào)通路在內(nèi)皮—單核細(xì)胞激活多肽Ⅱ開(kāi)放血腫瘤屏障中的作用研究.pdf

1、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人申明所呈交的學(xué)位論文是我本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特另JDri以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過(guò)的研究成果，也不包含為獲得我校或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料，與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均己在論文中作了明確的說(shuō)明并表示謝意。申請(qǐng)學(xué)位論文與資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者簽名：甚蔦益匠]日期幽2輦上么

2、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本人完全了解中國(guó)醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，即：研究生在攻讀學(xué)位期間論文工作的知識(shí)產(chǎn)權(quán)單位屬中國(guó)醫(yī)科大學(xué)。本人保證畢業(yè)離校后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時(shí)署名單位為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，且導(dǎo)師為通訊作者，通訊作者單位亦署名為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保留并向國(guó)家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容(保密內(nèi)容除外)，以采用影印、縮印或其他手段保存論

3、文。論文作者簽名：指導(dǎo)教師簽名：LKBl一AM吧K_mToRcl催尚臣路在敝_單榜細(xì)脆黼多肽Ⅱ開(kāi)放血腫瘤屏障中蝴研究目的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率高，且術(shù)后易復(fù)發(fā)，絕大多數(shù)患者術(shù)后仍需行放化療等輔助治療。由于腦腫瘤組織中存在的血腫瘤屏障(bloodtumorbarrier，BTB)限制了抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤組織，影響了膠質(zhì)瘤的化療效果。因此，如何選擇性的開(kāi)放血腫瘤屏障，對(duì)于提高患者的生存質(zhì)量具有重大的臨床意義。內(nèi)

4、皮一單核細(xì)胞激活多肽II(endothelialmonocyteactivatingpolypeptideII，EMAPII)是從甲基膽蒽A誘導(dǎo)形成的纖維肉瘤細(xì)胞的上清中發(fā)現(xiàn)的致炎因子，具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成的特性。研究發(fā)現(xiàn)EMAP—II能增加血腫瘤屏障的通透性，而對(duì)正常腦組織的通透性幾乎沒(méi)有影響n3。LKBl最早發(fā)現(xiàn)于PeutzJeghers綜合征患者，是AMPK的主要上游蛋白激酶，為腫瘤抑制因子，它具有絲／蘇氨酸蛋白激酶

5、活性，通過(guò)磷酸化底物蛋白，調(diào)控基因表達(dá)，參與細(xì)胞周期、凋亡等生命活動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)它不僅與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)，還能影響胚胎血管的發(fā)育【2J。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是LKBl的最重要底物，同時(shí)受AMP／ATP比值的調(diào)節(jié)，是真核細(xì)胞的“能量調(diào)節(jié)器”【3】，激活后能夠抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。LKBlAMPK—mTORCl信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、增殖和凋亡中發(fā)揮著重要作用，LKBl以及AMPK的突變失活均可導(dǎo)致mTO