干擾素Tα對肝癌復(fù)發(fā)再治療療效及相關(guān)機(jī)理的實驗研究.pdf

1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文干擾素Tα對肝癌復(fù)發(fā)再治療療效及相關(guān)機(jī)理的實驗研究姓名：張巨波申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：湯釗猷20070412搏士論文 中文詳細(xì)揸要干擾素a 對肝癌復(fù)發(fā)再治療的療效及相關(guān)機(jī)理的試驗研究中文詳細(xì)摘要肝癌( 主要是肝細(xì)胞癌，h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a ，H C C ) 是全球第三位癌癥殺手，在我國更高居第二位。手術(shù)切除仍為肝癌最有效的療法，但即使

2、根治性切除，5 年內(nèi)仍有6 0 ％～7 0 ％的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，成為進(jìn)一步提高療效的瓶頸。對部分不能切除肝癌，局部治療是一種選擇，但同樣遇到高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。肝癌是多血管的實體瘤，為此，抗血管生成是一條有希望的途徑。我所王魯?shù)劝l(fā)現(xiàn)干擾素a ( I F N a ) 通過抑制血管生成而減少肝癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，其機(jī)理是下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子( V E G F ) 。臨床隨機(jī)對照研究亦證實I F N - a 可推遲肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)，成為預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的常

3、規(guī)之一。我們的臨床隨機(jī)分組研究發(fā)現(xiàn)肝癌切除術(shù)后給予I F N a 治療可延長患者的生存，推遲復(fù)發(fā)；但與對照組相比復(fù)發(fā)率并未降低( 用藥期間生存率提高了，停藥一個階段后生存率才降低到對照組水平) 。因此我們推測I F N a 在治療早期可抑制復(fù)發(fā)病灶生長，但在后期，肝癌可能對I F N a 治療產(chǎn)生耐藥性，因此腫瘤重獲生長。如能弄清肝癌對I F N a 治療耐藥的機(jī)制，將有助于設(shè)計新的治療方案，克服肝癌對I F N a 的耐藥，以提高I

4、F N a 治療肝癌的療效。本課題是在此基礎(chǔ)上，通過我所建立的高轉(zhuǎn)移人肝癌原位移植裸鼠模型L C I - D 2 0 ，模擬l f 缶床治療模式，探討I F N a 治療一段時間停藥后是否能夠繼續(xù)使用，再次應(yīng)用是否能夠達(dá)到和第一次同樣的治療效果( 目的在于回答l f 缶床工作中產(chǎn)生的問題，即是否可以對肝癌術(shù)后應(yīng)用I F N a 治療1 8 個月停藥后復(fù)發(fā)病人再次使用I F N a 治療) ，通過對I F N a 第一、二次治療前、后血管

5、生成相關(guān)基因表達(dá)譜異同的分析和驗證，分析復(fù)發(fā)肝癌對再次應(yīng)用I F N a 治療所產(chǎn)生述逸的分子機(jī)制，試圖找到克服肝癌對治療選逸的方法。I ．I F N a 停藥后再治療不能有效地抑制肝癌生長和降低微血管密度M V D根據(jù)我所前期的實驗結(jié)果，I F N a 在劑量為1 ．5 X 1 0 7 ．U ／k g ／d 時能有效地抑制高轉(zhuǎn)移人肝癌原位移植裸鼠模型L C I - D 2 0 的生長．本次實驗中這一劑量在最初治療的2 0 天中，I F