伊那普利和厄貝沙坦對(duì)卵巢切除雌性大鼠心肌肥厚的影響.pdf

1、心血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，并且表現(xiàn)出明顯的性別差異。絕經(jīng)前女性心血管疾病發(fā)病率比同齡男性低，絕經(jīng)后心血管疾病發(fā)病率明顯增加。絕經(jīng)以后卵巢功能下降，循環(huán)中雌激素水平下降與絕經(jīng)以后心血管疾病發(fā)病率增加有關(guān)。雌激素替代療法(ERT)在臨床用于減輕絕經(jīng)后癥狀，同時(shí)降低心血管疾病的發(fā)病率。但是最近大型的臨床實(shí)驗(yàn)沒能證實(shí)雌激素的心血管保護(hù)作用，相反卻發(fā)現(xiàn)在治療初期，ERT增加心血管疾病的發(fā)病危險(xiǎn)性。 雌激素對(duì)其靶組織的生物學(xué)效

2、應(yīng)通過雌激素α受體(ERa)和雌激素β受體(ERβ)兩種受體介導(dǎo)。雌激素受體作為核受體，以雌激素.雌激素受體(ERs)復(fù)合物的形式作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)，即基因組作用；雌激素受體或者作為膜受體，與胞內(nèi)一些信號(hào)通路的相互作用，調(diào)節(jié)其他轉(zhuǎn)錄因子，即非基因組作用。ERs在心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及心肌細(xì)胞均有表達(dá)。最近有研究表明兩種ERs的分布和表達(dá)均受雌激素水平的調(diào)節(jié)，但雌激素缺失的情況下，心肌組織中ERs表達(dá)如何變化并不清

3、楚。 雌激素調(diào)節(jié)血管緊張度和抑制血管平滑肌生長(zhǎng)的效應(yīng)，與雌激素調(diào)節(jié)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有關(guān)。在血管平滑肌細(xì)胞，雌激素能夠減少血管緊張素1型受體(AT1R)的表達(dá)，減少血管緊張素Ⅱ(Ang)通過AT1R介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，雌激素的這些生物效應(yīng)是通過ERs介導(dǎo)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑咿那普利和AT1R拮抗劑-厄貝沙坦分別可以抑制Ang Ⅱ的形成和抑制AngⅡ與AT1R結(jié)合，減少AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。但RAS抑制劑能否調(diào)

4、節(jié)心肌組織中ERs的表達(dá)未見報(bào)道。 目的：本實(shí)驗(yàn)從整體水平研究(1)雌激素缺失對(duì)壓力負(fù)荷過重引起的肥厚心肌組織中ERa和ERβ表達(dá)的影響。(2)RAS抑制劑對(duì)卵巢切除大鼠左室肥厚的影響，該影響是否與其調(diào)節(jié)心肌組織中ERs的表達(dá)有關(guān)。雌激素水平下降或缺失是心肌肥厚的重要誘因，本實(shí)驗(yàn)將從整體水平闡明女性絕經(jīng)、雌激素水乎下降后，ERs表達(dá)的改變?cè)趬毫ω?fù)荷過重引起的心肌肥厚中所起的作用；分析ERT療效不明確的可能機(jī)制；探討RAS抑制裁抗

5、心肌肥厚保護(hù)心功能作用是否與調(diào)節(jié)ERs在心肌組織中的表達(dá)有關(guān)。 方法： (1)雌性成年Sprague-Dauley(SD)大鼠(8周齡)，用雙側(cè)卵巢切除術(shù)(OVX)造成體內(nèi)雌激素缺失，以O(shè)VX假手術(shù)大鼠作為對(duì)(2)OVX術(shù)后一周進(jìn)行腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)(AAC)，造成心肌壓力過負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚，將OVX假手術(shù)合并AAC假手術(shù)大鼠設(shè)為對(duì)照1組，將OVX假手術(shù)后AAC大鼠設(shè)為對(duì)照2組。 (3)AAC后三天，把OVX+AAC

6、大鼠分成四組分別給予雌激素、伊那普利、厄貝沙坦和生理鹽水治療(心肌肥厚組)。 (4)AAC術(shù)后四周通過Power-Lab 8道生理記錄儀檢測(cè)大鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并經(jīng)頸動(dòng)脈取血檢測(cè)大鼠血漿雌激素水平。 (5)斷頭法處死大鼠，取大鼠心臟，并稱出全心重、左心重，計(jì)算全心重/體重比值、左心重/全心重比值，評(píng)價(jià)是否心肌肥厚。 (6)RT-PCR方法檢測(cè)心肌組織中AT1R和AT2R mRNA表達(dá)的量，Westem-Blot方

7、法檢測(cè)大鼠心肌組織中AT1R、AT2R、ERa和ERβ表達(dá)的變化。 結(jié)果： (1)OVX未經(jīng)雌激素替代的大鼠血漿雌激素水平與對(duì)照1組相比明顯下降，說(shuō)明雌激素缺失模型建立成功。 (2)與未切除卵巢大鼠相比，OVX大鼠主動(dòng)脈結(jié)扎4周后的心重/體重比值和左室重/全心重比值明顯增高，說(shuō)明壓力過負(fù)荷模型建立成功。雌激素缺失能夠促進(jìn)壓力過負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚以及隨之而來(lái)的心功能不全的發(fā)生；大鼠內(nèi)源性雌激素能夠防止心臟負(fù)荷過重引

8、起的心肌肥厚；外源性雌激素不能防止卵巢切除后心臟負(fù)荷過重引起的心肌肥厚；厄貝沙坦和伊那普利能夠有效的防止OVX后主動(dòng)脈縮窄引起的心肌肥厚。 (3)由血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)果可見，與對(duì)照1組相比，OVX后主動(dòng)脈縮窄的大鼠心臟收縮和舒張功能明顯下降，給予外源性雌激素、厄貝沙坦和伊那普利能夠逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。 (4)RT-PCR結(jié)果可見，OVX主動(dòng)脈縮窄大鼠AT1R薹滾達(dá)明顯增加，外源性雌激素治療不能逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。 (5)Wes

9、tern-Blot結(jié)果可見，OVX后主動(dòng)脈縮窄大鼠兩種ERs表達(dá)均下降，給予雌激素、厄貝沙坦和伊那普利后ERa表達(dá)進(jìn)一步下降，ERβ表達(dá)增加。 結(jié)論： (1)雌激素缺失促進(jìn)主動(dòng)脈縮窄引起的心肌肥厚以及心功能不全的發(fā)生，內(nèi)源性雌激素能夠防止心肌肥厚，保護(hù)心功能。 (2)OVX后兩種ERs表達(dá)改變，導(dǎo)致外源性雌激素不能完全替代內(nèi)源性雌激素防止心肌肥厚，保護(hù)心功能。 (3)厄貝沙坦和伊那普利抑制AngⅡ?qū)π难?/p>