基于多尺度分析的人類胎兒腦發(fā)育過程的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型研究.pdf

1、背景: 計算神經(jīng)科學(xué)是使用數(shù)學(xué)分析和計算機模擬的方法在不同水平上對神經(jīng)系統(tǒng)進行模擬和研究的科學(xué)，其主要內(nèi)容之一就是探索神經(jīng)系統(tǒng)中腦發(fā)育的過程及其分子機制。神經(jīng)系統(tǒng)分中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦和脊髓。腦的發(fā)育受到很多因素的影響，其中神經(jīng)元內(nèi)成千上萬基因的調(diào)控起著關(guān)鍵的作用。研究表明，這些基因在以下三個層面上發(fā)揮著重要的調(diào)控功能：(1)大量基因按照特定的時空順序表達，在胎兒發(fā)育的不同時期控制著不同腦區(qū)的發(fā)育；(2

2、)這些基因分為若干簇團，它們彼此影響、相互調(diào)控，形成一個非常復(fù)雜的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)；(3)這些基因和基因簇團在時空上相互關(guān)聯(lián)和作用，其最終結(jié)果是指導(dǎo)腦的正確發(fā)育。這三個層面上的基因調(diào)控關(guān)系，對應(yīng)著基因信息在不同尺度空間上的復(fù)雜關(guān)聯(lián)過程。因此，我們可以從多尺度分析的角度研究腦發(fā)育過程。 本研究的前期工作已經(jīng)獲得了人類胎兒腦發(fā)育過程三個部位(小腦、大腦皮質(zhì)、海馬)的基因芯片數(shù)據(jù)，每個部位包含10080個基因、7個時間點的信息。本文根據(jù)這些基

3、因表達的數(shù)據(jù)信息，利用多尺度分析和恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型預(yù)測了這三個部位的基因簇團及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 方法: 本文的研究方法集中在以下幾個方面。 (1)放寬數(shù)據(jù)預(yù)處理的條件。按照基因表達有意義的基本要求和本研究的需要，只要每個部位的基因在7個時間點的ratio>0，我們認為該基因可能在基因調(diào)控過程中有作用，由此進行基因的初步篩選，并在進一步的模型求解中剔除與調(diào)控?zé)o關(guān)的基因。 (2)建立基因芯片的y～n曲線數(shù)學(xué)模型?；?/p>

4、因芯片上的基因及其表達水平之間沒有構(gòu)成一個穩(wěn)定的函數(shù)關(guān)系，為此，我們創(chuàng)立了基因芯片的y～n曲線模型，并通過基因芯片降噪來評判y～n曲線模型的優(yōu)越性，還進一步分析了該模型用于多尺度分析的作用及適用于各芯片數(shù)據(jù)的最佳小波函數(shù)。 (3)構(gòu)建多尺度聚類模型獲得基因簇團。傳統(tǒng)的基因數(shù)據(jù)分析用聚類將基因歸類，我們是在y～n曲線的基礎(chǔ)上進行多尺度分析，并在每個尺度聚類，只有當(dāng)基因在各尺度上都被聚為同一類時，我們才將它們歸為同一個基因簇團。

5、 (4)建立基于客觀賦權(quán)的整數(shù)非線性規(guī)劃模型預(yù)測基因簇團的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。我們將基因簇團的表達均值作為該簇團的表達水平，將小腦、大腦皮質(zhì)和海馬的基因簇團分別作為一個整體，用熵對每個基因簇團進行客觀賦權(quán)，并建立基于加權(quán)矩陣的整數(shù)非線性規(guī)劃和相關(guān)系數(shù)模型進行結(jié)果比較，僅當(dāng)結(jié)果一致才被認為調(diào)控關(guān)系成立。 結(jié)果: 聚類分析用SPSS求解、優(yōu)化模型用LINGO編程求解，其余模型均用MATLABR2007a編程求解，得到的主要結(jié)果

6、如下。 (1)數(shù)據(jù)預(yù)處理后小腦組織有1153個基因、大腦皮質(zhì)有956個基因、海馬組織有1106個基因在7個時間點的表達強度。 (2)y～n曲線用16種小波函數(shù)對基因數(shù)據(jù)進行降噪處理，得到小腦組織、大腦皮質(zhì)、海馬組織最好降噪效果的小波函數(shù)分別為Daubechies小波系列的db7、db4和db4，且y～n曲線對三個部位的基因芯片的信噪比均高于原始芯片數(shù)據(jù)。 (3)在基因簇團的分析中，小腦組織共有402個基因構(gòu)成34

7、個基因簇團，大腦皮質(zhì)有304個基因構(gòu)成23個基因簇團，海馬組織共有384個基因構(gòu)成25個基因簇團。有49個基因同時屬于小腦、大腦皮質(zhì)和海馬的基因簇團。 (4)小腦組織中有30個基因簇團參與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共有39個正調(diào)控、5個負調(diào)控關(guān)系；大腦皮質(zhì)中有15個基因簇團參與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共有個6正調(diào)控、11個負調(diào)控關(guān)系；海馬組織中有16個基因簇團參與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共有20個正調(diào)控、5個負調(diào)控關(guān)系。 (5) IFITM3、H2AFY、SSRP

8、1、SCAP和CD59這5個基因同時參與了小腦、大腦皮質(zhì)和海馬的基因簇團調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 結(jié)論: (1)利用y～n曲線不但可以更少地損失基因芯片的數(shù)據(jù)信息，還能有比原始數(shù)據(jù)更好的降噪效果，是基因芯片數(shù)據(jù)分析的一種有效手段。 (2)多尺度聚類作為一種基因芯片的新型聚類方法，將對基因芯片處理方法帶來一種有意義的創(chuàng)新，能更加準確地聚類，是一種有應(yīng)用前景的統(tǒng)計方法，可以推廣到其他領(lǐng)域。 (3)人類胎兒大腦的發(fā)育和功能受

9、到基因的調(diào)控，其基因簇團及其調(diào)控關(guān)系十分復(fù)雜但有研究價值。 (4)本文建立的整數(shù)非線性規(guī)劃模型比加權(quán)矩陣的權(quán)重選擇更加客觀合理，在人類胎兒腦發(fā)育過程的基因簇團的調(diào)控研究中得到比較理想的結(jié)果，該模型可以推廣應(yīng)用于其它組織、其他物種的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究。 (5) IFITM3、H2AFY、SSRP1、SCAP和CD59這5個基因在人類胎兒腦發(fā)育過程的基因調(diào)控中起重要的作用，和疾病(II型高脂蛋白血、糖尿病引發(fā)的淋巴管病、前列腺