TAK-438水溶性有機(jī)酸鹽的設(shè)計(jì)、合成及生物學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、胃酸相關(guān)性疾病(ARDs)是一類胃酸與發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)的上消化道疾病，包括胃食管反流病(GERD)、消化不良、胃腸道潰瘍、胃炎、十二指腸炎、Zollinger-Ellison綜合征及非甾體類抗炎藥引發(fā)的消化道疾病。ARDs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。在中國(guó)，ARDs已經(jīng)成為重大疾病之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
　　在臨床上，質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應(yīng)用于ARDs的治療，是此類疾病的

2、主要治療藥物。由于存在一些局限性，PPIs對(duì)于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜間酸突破現(xiàn)象普遍存在，影響了治療效果。由此推動(dòng)產(chǎn)生了新的抑酸劑研究領(lǐng)域:鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)。不同于傳統(tǒng)PPIs，P-CABs主要對(duì)質(zhì)子泵(H+，K+-ATPase)中的K+起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，是一種可逆性的K+競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。由于本藥的抑酸效果獨(dú)立于質(zhì)子泵的活性狀態(tài)，臨床上能夠顯著降低夜間酸突破發(fā)生的概率。
　　TAK-438（5

3、-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽）是武田制藥公司(Takeda)研制的一種鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)，體外活性實(shí)驗(yàn)表明該化合物抑制質(zhì)子泵的能力是蘭索拉唑的400倍，其相對(duì)于Na+，K+-ATPase的選擇性在500倍以上。在培養(yǎng)的兔胃腺組織中，TAK-438比蘭索拉唑顯示出更高的富集率和更慢的清除率，這使其在體內(nèi)擁有更強(qiáng)的效能和更持久的抑酸作用。TAK-438已于2011年9月進(jìn)

4、入臨床三期研究，目前處于臨床研究尾聲。但是該化合物的水溶性很差，很大程度上影響了它的口服吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生物利用度，限制了該化合物發(fā)揮其抑酸作用。TAK-438的劑型僅能為片劑，無(wú)法滿足吞咽困難及其他不適合使用片劑的ARDs患者的醫(yī)療需求。
　　在本課題中，我們?cè)O(shè)計(jì)了以TAK-438母體5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺為活性化合物的水溶性有機(jī)酸鹽。這可以解決TAK-438水溶性很差的問題

5、，提高其生物利用度，更快、更有效地治療胃酸相關(guān)性疾病，同時(shí)滿足不同的臨床用藥需求。
　　本課題通過修正后的工藝路線，成功合成了四種TAK-438有機(jī)酸鹽，包括焦谷氨酸鹽、乳酸鹽、乙磺酸鹽和丙二酸鹽，其結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜和碳譜、X射線粉末衍射、熔點(diǎn)等進(jìn)行了分析確證。對(duì)目標(biāo)有機(jī)酸鹽進(jìn)行了水中溶解度測(cè)試，水溶性順序?yàn)榻构劝彼猁}、乳酸鹽（極易溶解）＞乙磺酸鹽、丙二酸鹽（易溶）＞TAK-438（富馬酸鹽，極微溶解），在水中，焦谷氨酸鹽