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文檔簡介
1、第一部分UGT1A1基因測序和風(fēng)險分析
目的:完善UGT1A1基因的突變庫,探討不同突變位點對高膽紅素血癥的風(fēng)險值。
方法:按入組標(biāo)準(zhǔn)研究共入組104個血清總膽紅素水平升高人群作為實驗組和105個血清總膽紅素水平正常人群作為對照組,并對人群進(jìn)行UGT1A1基因的增強子PBREM區(qū)、啟動子TA盒以及5個外顯子的基因檢測。
結(jié)果:本研究人群所檢測到11個可能與血清膽紅素水平升高相關(guān)的UGT1A1基因突變位點中,
2、總?cè)巳簷z出率超過10%的共有3個,即PBREM突變(c.-3275T>G)、啟動子TA盒重復(fù)突變(A(TA)7TAA)以及p.G71R(c.211G>A),3者均可增加膽紅素升高的風(fēng)險值(P>0.05),其中啟動子TA盒重復(fù)的純合突變(OR=17.79,2.11-133.61)和p.G71R純合突變(OR=14.93,1.83-121.88)是血清膽紅素水平升高明顯的危險因素。當(dāng)膽紅素在正常范圍內(nèi)波動時,PBREM、啟動子TA盒重復(fù)突變
3、和p.G71R均存在較高的檢出率且各自維持在一定的水平,三者在正常組的平均水平分別高達(dá)26.7%、9.1%和15.7%。
結(jié)論:PBREM、啟動子TA盒重復(fù)突變和p.G71R是上海地區(qū)常見的與膽紅素升高相關(guān)的UGT1A1突變位點,在正常人群中也有一定的突變發(fā)生率,啟動子TA盒重復(fù)的純合突變和p.G71R純合突變是血清膽紅素水平升高明顯的危險因素。
第二部分不同基因突變組合血清總膽紅素和UGT1的定量比較
目
4、的:通過定量的方法探索不同基因突變?nèi)巳旱难蹇偰懠t素和UGT1波動情況。
方法:采用ELISA定量法檢測入組人群血清UGT1的含量。按研究對象所攜帶的不同SNP進(jìn)行分組,以無突變位點攜帶的人群為對照組進(jìn)行血清總膽紅素和血清UGT1水平的定量比較。
結(jié)果:對膽紅素的定量比較發(fā)現(xiàn),只有有義突變(包括p.G71R)及A(TA)7TAA純合突變所引起的膽紅素升高值才具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),c.-3275T>G純合突變
5、和A(TA)7TAA雜合突變所引起的膽紅素水平的升高無明顯的統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而不同的基因型組合的血清UGT1水平并無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。
結(jié)論:UGT1A1有義突變以及A(TA)7TAA,是引起成人膽紅素水平升高最主要的遺傳基礎(chǔ),單一的增強子c.-3275T>G不足以引起明顯的血清膽紅素升高。
第三部分不同SNPs連鎖不平衡分析和基因劑量效應(yīng)
目的:聯(lián)合UGT1A1基因不同SNPs
6、探索血清膽紅素水平升高的原因。
方法:分別統(tǒng)計本研究所檢測的UGT1A1基因各個SNP的分布,計算不同位點之間連鎖不平衡的D’和r2。
結(jié)果:本研究結(jié)果顯示PBREM突變(c.-3275T>G)和TA盒的重復(fù)突變A(TA)7TAA存在明顯的連鎖不平衡關(guān)系(D’=0.964,r2=0.345),而c.-3275T>G和c.211G>A突變之間連鎖不平衡分析顯示D’=1.0,r2=0.142。比較研究對象SNP攜帶情況和
7、血清膽紅素的關(guān)系發(fā)現(xiàn),編號907患者攜帶有啟動子TA盒重復(fù)突變、p.P229Q、p.P364L以及p.R367H共4個不同的SNPs,而該患者是所有入組成員中膽紅素水平最高者。
結(jié)論:增強子c.-3275T>G和啟動子A(TA)7TAA之間存在明顯的連鎖不平衡關(guān)系,UGT1A1基因不同SNPs存在一定的基因劑量效應(yīng),增強子c.-3275T>G對膽紅素升高的作用可能主要體現(xiàn)在基因的連鎖不平衡和劑量效應(yīng)。
第四部分生物信
8、息學(xué)與UGT1A1有義突變
目的:從生物信息學(xué)角度初步探討本研究所檢測到UGT1A1基因有義突變的意義。
方法:從NCBI上搜得涵蓋完整氨基酸的UGT1A1基因所編碼的氨基酸序列,并經(jīng)由PHYRE2進(jìn)行UDPGT蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測。通過HGMD、UniProt以及NCBI等多種途徑進(jìn)行匯總所有已報道的與膽紅素升高相關(guān)的UGT1A1突變位點,并與本研究所檢測到的位點進(jìn)行對比。
結(jié)果:目前,已報道的與膽紅素升高相關(guān)
9、(包括CN1,CN2和GS等)的UGT1A1基因有義突變涉及編碼區(qū)533個氨基酸中的73個氨基酸(79種錯譯氨基酸),涉及UGT1A1基因的全部5個外顯子。本研究所測得的11個UGT1A1基因SNPs中出現(xiàn)4個新的UGT1A1有義突變位點,分別是p.S199C、p.T338I、p.R367H和p.E453Q,分別位于UGT1A1基因編碼區(qū)的第1、3、4和5外顯子。
結(jié)論:本研究新發(fā)現(xiàn)的4個UGT1A1突變位點為p.S199C、
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