TGF-β1通路基因多態(tài)性、環(huán)境暴露因素與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究.pdf

1、結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，北美、西歐、澳大利亞和新西蘭等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家是結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)高發(fā)地區(qū)。雖然我國(guó)是結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)低發(fā)國(guó)家，但近年來(lái)隨著人們的生活方式變化，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，成為威脅我國(guó)人民健康和生活質(zhì)量的重要危險(xiǎn)因素結(jié)直腸癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，大量的流行病學(xué)研究顯示散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素多步驟，受環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的復(fù)雜過(guò)程。許多環(huán)境因素如飲食習(xí)慣、吸煙和飲酒等

2、生活方式、超重與肥胖、腸道疾病史等都與結(jié)直腸癌密切相關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)顯示TGF-β通路在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，它廣泛參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程，可能成為影響結(jié)直腸癌易感性的潛在遺傳因素。 本研究以浙江省嘉善縣作為研究現(xiàn)場(chǎng)，開(kāi)展了以人群為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究，旨在綜合宏觀和微觀兩個(gè)方面的信息，全面分析影響結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境暴露因素和TGF-β通路基因多態(tài)位點(diǎn)，深入探討基因與環(huán)境因素之間的

3、潛在交互作用，為結(jié)直腸癌的病因?qū)W研究提供流行病學(xué)線索，并為結(jié)直腸癌的人群防治和干預(yù)措施的制定提供科學(xué)依據(jù)。 材料和方法： 研究以浙江省嘉善縣作為研究現(xiàn)場(chǎng)，采用以人群為基礎(chǔ)的病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)。選擇確診日期在1990年5月至2007年5月之間確診的原發(fā)性結(jié)直腸癌現(xiàn)患存活病例組成病例組。采用隨機(jī)抽樣的方法從健康人群中抽取無(wú)腫瘤患病史的嘉善縣常住居民作為對(duì)照組。采取調(diào)查員現(xiàn)場(chǎng)入戶的問(wèn)卷調(diào)查方法，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)并考核合格的調(diào)查員

4、對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行面對(duì)面的訪問(wèn)。問(wèn)卷調(diào)查結(jié)束后，在研究對(duì)象知情同意情況下收集每位調(diào)查對(duì)象外周靜脈血共5mL，應(yīng)用改良鹽析法基本原理抽提基因組DNA。采用以PCR為基礎(chǔ)的多種基因分型技術(shù)對(duì)TGF-β通路基因多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)。 采用非條件Logistic回歸模型計(jì)算以人口學(xué)特征等作為調(diào)整因素的調(diào)整OR值及其95％CI，估計(jì)各基因型與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。應(yīng)用叉生分析的方法對(duì)兩因素交互作用進(jìn)行分析，應(yīng)用分類(lèi)回歸樹(shù)模型對(duì)高階交互作用進(jìn)行

5、深入挖掘。 結(jié)果： 人口學(xué)特征在病例組和對(duì)照組中的分布差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肥胖、飲酒和腫瘤家族史與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。與不吸入肺的吸煙者相比，深吸入肺的吸煙者直腸癌患病危險(xiǎn)度OR高達(dá)2.15(95％CI=1.23～3.76)，而對(duì)結(jié)腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)則無(wú)影響。飲茶可以顯著降低罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)40％左右(OR=0.59，95％CI=0.42～0.82)，特別是飲用綠茶有顯著的降低結(jié)腸癌和直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的作用，其OR

6、值分別為0.56(95％CI=0.35～0.89)和0.60(95％CI=0.40～0.92)。 TGF-β1G-800A、codon25、codon263和TGFpR2A-364G等4個(gè)SNP沒(méi)有檢測(cè)到變異基因型，在研究人群中均以野生純合基因型存在。TGF-β1-509TC和TT基因型都可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整后的OR值分別為0.69(95％CI=0.51～0.94)和0.50(95％CI=0.36～0.71)。C

7、-509T和codon10(T+29C)之間存在較強(qiáng)的連鎖不平衡關(guān)系(D'=0.724，r2=0.431)，與-509T/+29T相比，-509C/+29C可以顯著的增加機(jī)體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，其OR值為1.38(95％CI=1.13～1.68)。LTBP-ILGA-CC只有在隱性遺傳模式下表現(xiàn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)，其變異基因型可以顯著的增加結(jié)直腸癌約53％的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)結(jié)腸癌和直腸癌的作用基本相同(結(jié)腸癌OR=1.48，95％C

8、I=1.02～2.16，直腸癌OR=1.58，95％CI=1.11～2.25)。 叉生分析和分類(lèi)回歸樹(shù)模型顯示基因-基因、基因-環(huán)境之間存在著復(fù)雜的相互作用。LTBP-1LGA-CC在與TGF-β1C-509T、TGF-β1codon10和TGFβR1int7G24A等3個(gè)SNP聯(lián)合作用時(shí)，以同時(shí)攜帶低風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體相比，同時(shí)攜帶高風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。飲茶與基因之間多存在聯(lián)合作用，在所有研究因素中腸道疾

9、病是最重要的影響因素。 結(jié)論： TGF-β1及其受體基因中的多態(tài)性位點(diǎn)各基因型分布特征與其他種族人群存在差異。該通路中，TGF-β1C-509T基因多態(tài)是影響結(jié)直腸癌易感性主要多態(tài)位點(diǎn)，它和LTBP-1LGA/CC基因多態(tài)位點(diǎn)可以顯著改變結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，他們可能單獨(dú)或聯(lián)合通路中其他位點(diǎn)對(duì)結(jié)直腸癌罹患風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。 影響結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的基因之間、基因和環(huán)境之間存在著復(fù)雜的交互作用。從構(gòu)建的分類(lèi)回歸樹(shù)模型中可以