AG1478作為宮頸癌治療新藥的研究.pdf

1、宮頸癌是目前最常見的女性生殖道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率已與乳腺癌相當(dāng)，成為威脅婦女健康的重要“殺手”。近幾十年來隨著普查工作的不斷開展，早期發(fā)現(xiàn)和治療，宮頸癌的發(fā)生和死亡率已有明顯下降，但在我國宮頸癌的發(fā)生占女性生殖道惡性腫瘤的第一位。宮頸癌的治療主要為手術(shù)、放射治療、或手術(shù)加放射治療，并輔以化學(xué)藥物治療。探索新的抗宮頸癌的藥物和放射治療增敏藥物是目前宮頸癌治療新的熱門研究課題，特別是具有多功能的抗腫瘤藥物更是值得深入研究。 AG

2、1478是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶(Tyrophostin)一新的抑制劑。近年來實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)AG1478可以通過(i)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；(ii)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(iii)干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路；(iv)抑制與腫瘤發(fā)展有關(guān)的酶；(v)抑制細(xì)胞周期在G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長和繁殖，有望成為抗腫瘤新藥。 本研究發(fā)現(xiàn)： (1)AG1478在較高劑量(>10μM)明顯抑制人類惡性宮頸癌Siha細(xì)胞的生長，而且這種生長

3、抑制是呈現(xiàn)AGl478劑量依賴性。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)AG1478的癌細(xì)胞生長抑制可能是由于AG1478誘發(fā)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯所致，這與已發(fā)表的采用其它腫瘤細(xì)胞研究AG1478抗腫瘤相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相一致； (2)AG1478可以抑制Siha細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，并同時(shí)呈現(xiàn)AG1478劑量依賴性和時(shí)間依賴性；AG1478抗浸潤和轉(zhuǎn)移能力可能與轉(zhuǎn)移抑制基因Kiss-1上調(diào)有關(guān)，因?yàn)镵iss-1表達(dá)的下降明顯降低了AG1478抗浸

4、潤和轉(zhuǎn)移能力； (3)AG1478在較低劑量(<10μM)并不明顯抑制宮頸癌Siha細(xì)胞的生長，但可以明顯地增加細(xì)胞的放射治療敏感性。與對(duì)照組細(xì)胞相比，AG1478處理的細(xì)胞對(duì)輻射照射的敏感性增加約3-5倍(增感比為1：1.57-2.3)，并呈現(xiàn)AG1478劑量依賴性。AG1478上調(diào)早期輻射反應(yīng)基因Egr-1，Egr-1上調(diào)也是呈現(xiàn)AG1478劑量和處理時(shí)間依賴性。而降低Egr-1基因在細(xì)胞中表達(dá)可以降低AG1478的放射治療

5、增敏能力。這表明對(duì)放射治療敏感基因Egr-1的調(diào)節(jié)可能是在AG1478對(duì)宮頸癌放射治療增敏的機(jī)制中扮演著重要的角色。 以上的這些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果已證實(shí)．AG1478不僅在較高劑量下可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程和激活轉(zhuǎn)移抑制基因Kiss-1從而了抑制宮頸癌細(xì)胞的生長，浸潤和轉(zhuǎn)移，而且在非細(xì)胞毒性的低劑量下可以通過激活Egr-1放射敏感性調(diào)節(jié)基因的表達(dá)從而增加了宮頸癌細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性。AG1478對(duì)宮頸癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移和