PPARγ配體對腎血管性高血壓大鼠腦血管重構(gòu)的影響.pdf

1、隨著對高血壓病發(fā)病機理的深入研究和降壓藥物的迅速發(fā)展，控制患者血壓水平這一治療目標(biāo)多已能達(dá)到。但是高血壓病伴發(fā)的心、腦、腎等靶器官損害的患病率和致殘、致死率尚未得到很好的控制。原因之一就是這些器官的血管已經(jīng)發(fā)生了重構(gòu)。血管重構(gòu)和高血壓互為因果，形成惡性循環(huán)。闡明高血壓血管重構(gòu)的具體機制具有重要的臨床和社會意義。 血管重構(gòu)的病因還沒有完全清楚，目前認(rèn)為與下列因素有關(guān)系。血流動力學(xué)、腎功能損害、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺素等神經(jīng)體液因素、

2、基因、各種生長因子以及腎素-血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)都有著十分緊密的關(guān)系。最近發(fā)現(xiàn)血管重構(gòu)還與過氧化物酶體增殖物活化受體γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors γ，PPAR γ)有密切關(guān)系。PPARγ是Ⅱ型核受體超家族成員PPARs中的一種亞型。 既往實驗也證實PPARγ配體可以降低糖尿病和非糖尿病患者的血壓，改善高血壓大鼠外周血管重構(gòu)。但是到目前為止還沒有關(guān)于PPARγ配體對

3、腎血管性高血壓大鼠腦內(nèi)大血管血管重構(gòu)影響的報道。本實驗擬檢測PPARγ在腎性高血壓大鼠腦內(nèi)大血管的表達(dá)以及PPARγ配體對腎性高血壓大鼠腦內(nèi)大血管血管重構(gòu)以及內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。 實驗方法 Sprague-Dawley(SD)大鼠108只，體重80-100g，其中72只按雙腎雙夾法復(fù)制易卒中性腎血管性高血壓大鼠(stroke-prone spontaneously renovascularhypertension rat

4、s，SHRSP)模型。剩下36只除不上銀夾外，余處理同手術(shù)組，作為正常對照組(n=36)。手術(shù)后將72只大鼠隨機分為2組，高血壓對照組(n=36)和羅格列酮(PPAR γ激動劑)組(n=36組)。羅格列酮組大鼠在手術(shù)后3天開始灌胃給藥，羅格列酮劑量為4mg/kg.d。全部大鼠自由飲水和進(jìn)食。術(shù)后4周，8周，12周分別處死每組的12只大鼠，灌注，取大腦中動脈中1/3段和基底動脈起始段，切片，免疫組化染色標(biāo)示血管平滑肌細(xì)胞和PPAR-γ，圖

5、象軟件分析血管壁參數(shù)。在處死之前測量血壓，代謝籠收集各組大鼠24小時尿標(biāo)本。BCA(bicinchoninic acid)法檢測24小時微量尿蛋白。 實驗結(jié)果 1.各組各時間點大鼠血壓變化。 SD大鼠雙腎雙夾術(shù)后術(shù)后4周，8周，12周，正常對照組大鼠血壓分別為：100.58±5.61 mmHg，97.33±5.78mmHg，101.83±4.85 mmHg。高血壓對照組大鼠血壓在雙腎雙夾術(shù)后術(shù)后4周，8周分別為

6、：141.75±11.69mmHg，157.16±12.98 mmHg，12周時維持在178.33±10.82 mmHg水平。羅格列酮組大鼠血壓在上述三個時間點的血壓分別為：128.5±12.17 mmHg，144.00±6.80 mmHg，158.83±10.16mmHg，與高血壓對照組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.01)。羅格列酮組大鼠在4周，8周，12周三個時間點之間血壓的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.01)。 2.24小

7、時微量尿蛋白測量術(shù)后4周，正常對照組大鼠24小時微量尿蛋白為4.09±1.41mg，高血壓對照組大鼠24小時微量尿蛋白為32.63±7.82mg，兩組相比較有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.01)。術(shù)后4周，羅格列酮組大鼠24小時微量尿蛋白為18.13±8.25mg，與高血壓對照組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與正常對照組相比較亦有統(tǒng)計學(xué)差異(p<0.01)。術(shù)后8周，正常對照組，高血壓對照組和羅格列酮組大鼠的24小時微量尿蛋白分別為：4.29±1.53

8、 mg，52.53±9.39 mg，30.52±12.84 mg。12周上述三組24小時微量尿蛋白分別為：4.23±0.93 mg，65.57±9.35 mg，38.90±5.97 mg。 3.過氧化物酶體增殖物活化受體γ在各組大鼠腦內(nèi)大血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有表達(dá)。 4.各組不同時間點大鼠大腦中動脈血管壁參數(shù)的變化術(shù)后4周高血壓對照組，羅格列酮組和正常對照組大鼠大腦中動脈中膜內(nèi)外徑，中膜面積，壁腔比值差異均無統(tǒng)計學(xué)

9、意義。術(shù)后8周高血壓對照組，羅格列酮組和正常對照組大鼠大腦中動脈血管壁參數(shù)出現(xiàn)明顯差異，正常對照組中膜內(nèi)徑為71.87±10.27 um，高血壓對照組為52.62±6.10um，，羅格列酮組為63.74±7.29um，三組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。上述三組外徑分別為：77.59±9.55 um，66.25±5.03un3，73.07±7.62um。中膜面積分別為：2645.98±623.98 um<'2>，5195.97±1237.75

10、um<'2>，4019.98±1149.92um<'2>。壁腔比值分別為：9.98±2.14，21.91±3.68，14.87±3.97。高血壓對照組和羅格列酮組相比較，血管參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，羅格列酮組與正常對照組比較亦有統(tǒng)計學(xué)差異。術(shù)后12周高血壓對照組，羅格列酮組和正常對照組之間大鼠大腦中動脈中膜內(nèi)徑，外徑，中膜面積和壁腔比值的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。 5.各組不同時間點基底動脈血管壁參數(shù)的變化術(shù)后4周，高血壓對照組，羅格

11、列酮組和正常對照組大鼠大腦基底動脈中膜內(nèi)外徑，中膜面積，壁腔比值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。大鼠雙腎雙夾術(shù)后8周，正常對照組大鼠基底動脈中膜內(nèi)徑為163.37±10.60 um，高血壓對照組為131.86±9.96um，羅格列酮組為149.75±11.90um，三組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。上述三組外徑分別為：179.33±11.47um，161.64±9.82um，171.06±10.22um。中膜面積分別為：17230.44±3178.53u

12、m<'2>，27439.40±3943.67um<'2>，21373.43±3575.61um<'2>。壁腔比值分別為：9.98±2.14，21.91±3.68，14.87±3.97。高血壓對照組和羅格列酮組相比較，大鼠基底動脈血管參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，羅格列酮組與正常對照組比較亦有統(tǒng)計學(xué)差異。術(shù)后12周，高血壓對照組，羅格列酮組和正常對照組之間基底動脈中膜內(nèi)徑，外徑，中膜面積和壁腔比值的差異同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論

13、1.SD大鼠雙腎雙夾術(shù)后4周，大鼠血壓已經(jīng)升高，術(shù)后12周血壓趨于穩(wěn)定。羅格列酮可以降低腎血管性高血壓模型大鼠的血壓。 2.過氧化物酶體增殖物活化受體γ在大鼠腦內(nèi)大血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞有表達(dá)。 3.SD大鼠雙腎雙夾術(shù)后4周，高血壓對照組大鼠24小時微量尿蛋白明顯升高，表明內(nèi)皮細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)損傷，羅格列酮組較之高血壓對照組，24小時微量尿蛋白明顯下降，證明羅格列酮可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。 4.SD大鼠雙腎雙夾術(shù)