不同胰島素促泌劑對(duì)2型糖尿病患者餐后血糖、血脂以及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的影響.pdf

1、2型糖尿病(T2DM)在全球范圍內(nèi)流行，目前約有2.46億人罹患，中國(guó)患病人數(shù)已逾2，000萬，總數(shù)位居全球第二，且增長(zhǎng)速度極為迅猛。糖尿病慢性并發(fā)癥致殘、致死率高，其中心血管疾病是主要死亡原因。2型糖尿病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要與胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷有關(guān)。 胰島B細(xì)胞功能減退在2型糖尿病發(fā)病過程中起重要作用，胰島素分泌缺陷決定了2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。胰島素分泌缺陷的早期表現(xiàn)為1相或早期相胰島素分泌減少或缺失，這將導(dǎo)致

2、餐后血糖升高和血脂紊亂。 研究顯示餐后或負(fù)荷后高血糖是糖尿病大血管病變獨(dú)立和直接的危險(xiǎn)因素。餐后高血糖可增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，促進(jìn)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，減少心肌血容量和心肌血流，損害老年2型糖尿病患者的認(rèn)知功能以及增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。 餐后高甘油三酯和游離脂肪酸(FFA)升高也可損害血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血栓形成，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有獨(dú)立的預(yù)測(cè)能力。 為了減少2型糖尿病心血管事件的發(fā)生，不僅要治療餐后血糖，還要控制餐后甘油三酯以

3、及游離脂肪酸。 餐后高血糖及血脂紊亂導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的重要機(jī)制是激活氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究提示餐后高血糖和高血脂增加蛋白激酶C的活性，增加炎癥指標(biāo)的水平，損害血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致或加速動(dòng)脈粥樣硬化。 國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF2005年)頒布的治療指南建議HbA1c<6.5％作為血糖總體控制達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)(ADA的標(biāo)準(zhǔn)為7％以下)。但是HbAlc水平相似的患者傘天血糖波動(dòng)存在差異，而餐后血糖升高以及低血糖是

4、增加全天血糖波動(dòng)的主要原因。目前的研究提示血糖波動(dòng)與心血管并發(fā)癥的關(guān)系比HbAlc及空腹血糖更為密切，因此降糖治療不僅要關(guān)注HbAlc或平均血糖，更要控制血糖波動(dòng)。 瑞格列奈、格列美脲、格列齊特緩釋片是近十年應(yīng)用于中國(guó)市場(chǎng)的降糖藥物，屬于胰島素促泌劑。三種藥物具有相似的作用機(jī)制，即通過與胰島B細(xì)胞膜表面的磺脲類藥物受體結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感型鉀通道(KATP)使細(xì)胞膜除極，開放電壓控制型鈣通道導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，引發(fā)胰島素釋放從

5、而發(fā)揮降糖作用。但藥代、藥效動(dòng)力學(xué)方面存在差異。瑞格列奈的特點(diǎn)是吸收快，起效迅速，可促進(jìn)胰島素早期相分泌，有效控制餐后高血糖。此外，瑞格列奈還可減輕2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，改善血管內(nèi)皮功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示瑞格列奈有不依賴于血糖改變的抗氧化應(yīng)激作用，但在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中有無直接抗炎、抗氧化應(yīng)激作用還未有報(bào)道。格列美脲與磺脲類藥物受體結(jié)合速度和解離速度較快，低血糖發(fā)生率相對(duì)較低，可改善一相和_二相胰島素分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明格列美脲具有

6、阻止糖尿病氧化應(yīng)激發(fā)展的作用。格列齊特緩釋片采用了先進(jìn)的緩釋制劑技術(shù)，吸收完全，不受進(jìn)食影響，有效血藥濃度維持24小時(shí)，可以較好地控制全天血糖。格列齊特治療也可以抑制糖尿病患者單核細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，降低TNF-α的產(chǎn)生。 綜上所述，胰島B細(xì)胞功能減退是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，早期即可表現(xiàn)為一相或早期相胰島素分泌減退或缺失，由此導(dǎo)致餐后高血糖和高甘油三酯血癥；餐后高血糖和高甘油三酯血癥與心血管并發(fā)癥關(guān)系密切，是心血管疾病發(fā)生

7、的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能通過氧化應(yīng)激和炎癥引起心血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展；瑞格列奈、格列美脲和格列齊特均有改善胰島素分泌、部分抑制氧化應(yīng)激和炎癥的作用，但有關(guān)三者在促進(jìn)早期相胰島素分泌、控制餐后血糖、血脂和改善氧化應(yīng)激方面直接比較的研究暫無報(bào)道。 研究目的: 1.比較三種胰島素促泌劑(瑞格列奈、格列齊特緩釋片、格列美脲)在新診斷2型糖尿病患者血糖控制接近的情況下對(duì)早期相胰島素分泌、全天血糖波動(dòng)、餐后血脂、氧化應(yīng)激指標(biāo)等的不同影響。

8、 2.體外觀察瑞格列奈是否直接抑制炎癥細(xì)胞的激活。 研究方法: 1.臨床試驗(yàn)： 1.1研究對(duì)象：根據(jù)1999年WHO的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，選擇2007年4月～2008年1月就診于中山二院、南方醫(yī)院、廣州紅會(huì)醫(yī)院的新診斷2型糖尿病病人，有效病例共52例?；颊吣挲g30～65歲，HbAlc：6.5％～8.5％或FBG：6.0～11.1mmol/L，未經(jīng)降糖、降脂藥物治療，未使用維生素E、C、阿司匹林等抗氧化藥物治療

9、，無糖尿病急性并發(fā)癥，無嚴(yán)重心、肺、肝、腎等疾病。 1.2試驗(yàn)步驟： (1)選擇合適的研究對(duì)象并征得患者同意，進(jìn)行糖尿病教育，問病史、體檢，記錄年齡、性別，測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓。完善檢查(空腹血糖、餐后血糖、血脂、果糖胺、HbAlc、游離脂肪酸、8-異前列腺素F2a)。 (2)根據(jù)隨機(jī)表分為三組，給予相應(yīng)治療。 第一組：瑞格列奈治療組(諾和龍，丹麥諾和諾德公司)1～2mg，tid第二組：格列美

10、脲治療組(亞莫利，法國(guó)賽諾菲-安萬特公司)1～2mg，qd第三組：格列齊特緩釋片治療組(達(dá)美康緩釋片，法國(guó)施維雅公司) 30～60mg，qd劑量調(diào)整方案：初始劑量根據(jù)入組時(shí)的空腹血糖水平確定，F(xiàn)PG 6.0～8.0mmol/L時(shí)瑞格列奈1mg，tid；格列美脲1mg，qd；格列齊特MR 30mg，qd；FPG 8.1～11.1 mmol/L時(shí)劑量分別加倍。試驗(yàn)過程中，如果隔日兩次以上測(cè)末梢血糖低于3.9 mmol/L劑量減半。

11、(3)治療期間電話隨訪2～3次，治療1月后復(fù)診，體檢，行72小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)及混合餐試驗(yàn)，并完善檢查(FA、HbAlc、8-異前列腺素F2a、混合餐后不同時(shí)段血糖、血脂、胰島素水平)。 2.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： 2.1研究對(duì)象 處于指數(shù)生長(zhǎng)期的RAW264.7細(xì)胞(小鼠巨噬細(xì)胞株)。 2.2方法 RAW264.7細(xì)胞的培養(yǎng)和處理 (1)接種細(xì)胞：接種于六孔板的培養(yǎng)48小時(shí)，使實(shí)驗(yàn)細(xì)胞處于指數(shù)生長(zhǎng)期。

12、 (2)溶解藥物：將瑞格列奈、格列本脲藥物粉劑分別溶解于DMSO(二甲亞砜)中。 (3)處理細(xì)胞：共分四組：瑞格列奈處理組，格列本脲處理組，陽性對(duì)照組，陰性對(duì)照組。分別在第1組、第2組的板孔內(nèi)提前半小時(shí)加入瑞格列奈、格列本脲使終濃度10μg/ml、1 μg/ml、0.1μg/ml和0.01 μg/ml，并在第1、2、3組的板孔內(nèi)加入LPS溶液，使LPS終濃度為0.5mg/L。在第3組和第4組的板孔中加入溶劑DMSO使各孔

13、中DMSO含量相同，終濃度不超過0.5％，孵育4～8小時(shí)。 (4)使用RT-PCR的方法半定量檢測(cè)細(xì)胞TNF-α、IL-6的mRNA水平。 3.統(tǒng)計(jì)分析： 正態(tài)分布的數(shù)據(jù)或經(jīng)轉(zhuǎn)化后呈正態(tài)分別的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行單因素的方差分析以及SNK-q檢驗(yàn)；非正態(tài)分別且不能轉(zhuǎn)換成正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，進(jìn)行KrLmkal-wallis秩和檢驗(yàn)及多組秩均數(shù)之間的多重比較；率的檢驗(yàn)采用離散資料的卡方

14、檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平α定為0.05，統(tǒng)計(jì)分析在SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件包上完成。 結(jié)論: 1.瑞格列奈、格列美脲和格列齊特緩釋片均可有效降低新診斷2型糖尿病患者的總體血糖水平。 2.瑞格列奈可以促進(jìn)早期相胰島素分泌，但對(duì)餐后胰島素分泌總量的影響與格列美脲和格列齊特緩釋片無差異。 3.在血糖控制相近的情況下，瑞格列奈在降低新診斷2型糖尿病患者的全天血糖波動(dòng)、中餐后血糖峰值、空腹游離脂肪酸水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)方面優(yōu)于