川陳皮素的早期藥代動力學.pdf

1、川陳皮素是從枳實中提取而得到的一種多甲氧基黃酮類物質,具有預防腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，是一種具有開發(fā)前景的抗癌物質。本課題從川陳皮素的軟件預測其理化特性入手，采用實驗手段和計算技術對川陳皮素的吸收、代謝和生物利用度進行研究。闡述川陳皮素的吸收機制和體內變化情況，分析藥物在體內的代謝過程。
　　本文利用Chemaxon公司的Marvin軟件預測川陳皮素的pKa、LogP和LogD值。應用MTT法和LDH法檢測樣品對Caco-2細胞、MD

2、CK細胞和人肝細胞的細胞毒性。用SD大鼠和Beagle犬測定川陳皮素的生物利用度，并采用非房室模型統(tǒng)計距方法計算了藥動學參數(shù)。建立了MDCK細胞模型，檢測川陳皮素在細胞轉運過程中的表觀滲透系數(shù)Papp值。運用在體單向腸灌流模型研究大鼠腸道對川陳皮素的吸收，求得有效滲透系數(shù)Peff。本研究制備了大鼠原代肝細胞和大鼠肝微粒體，利用人肝微粒體S9共孵育法研究肝臟代謝酶對川陳皮素的代謝作用。制備大鼠腸道細菌的分泌酶溶液，用HPLC和MS方法檢測

3、并鑒定大鼠血漿、尿液和糞便等代謝產物。
　　本研究利用Marvin軟件預測了川陳皮素理化特性，結果顯示：Mw=402.39，logP=5.5，各pH值下的logD值在1.3至-9.3之間，氫鍵受體6個，氫鍵供體8個，有二項違背“五律”。經統(tǒng)計矩公式處理，SD大鼠和Beagle犬灌服高劑量川陳皮素后絕對生物利用度分別為47.3％和56.3%。細胞毒性實驗結果表明，川陳皮素對MDCK細胞和原代肝細胞在測定濃度范圍內無生長抑制作用。在<

4、br>　　MDCK模型中，川陳皮素的Papp值為（2.28±0.27）×10-6cm·s-1，屬于吸收中等的化合物。川陳皮素在大鼠的空腸段吸收最好，Peff值為（6.43±0.13）×10-6 cm·s-1，吸收機制為被動轉運，抑制P-gP不能使其吸收明顯增加。本實驗采用了人肝微粒體S9共孵育方法研究川陳皮素在肝微粒體中的代謝作用。代謝產物中分別檢測到原形物和兩個代謝產物；川陳皮素對CYP450同工酶2C9，2D6有明顯的抑制作用，對3