骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞輸注促進(jìn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰腺內(nèi)α細(xì)胞向β細(xì)胞的轉(zhuǎn)變-糖尿病治療的新模式.pdf

1、糖尿病是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病之一,其患病率正逐年增加。胰島β細(xì)胞數(shù)量的缺失及胰島功能的受損是糖尿病發(fā)生的中心環(huán)節(jié),如能運(yùn)用安全可行的方法促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞數(shù)量的恢復(fù)及胰島功能重建則有望徹底治愈糖尿病。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一類(lèi)具有無(wú)限增殖能力和多向分化潛能的重要的成體干細(xì)胞,近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。在MSCs治療糖尿病的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),MSCs輸注能有效改善糖尿病個(gè)體的高血糖,明顯恢復(fù)胰腺β細(xì)胞數(shù)量及重建胰島功能,但

2、是迄今為止關(guān)于新生β細(xì)胞的明確起源及涉及的可能作用機(jī)制卻未被闡明。我們推測(cè):MSCs輸注很可能是通過(guò)其分泌效應(yīng)誘發(fā)了β細(xì)胞的原位再生,新生β細(xì)胞可能主要來(lái)源于殘存β細(xì)胞的自我復(fù)制或是胰腺內(nèi)其他細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。在本研究中,我們采用腹腔單次注射大劑量(65mg/kg,i.p.)鏈脲佐菌素(SHD-STZ)誘導(dǎo)重度β細(xì)胞損傷的糖尿病大鼠模型,同時(shí)提取同種異體SD大鼠骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs),將其體外培養(yǎng)擴(kuò)增至第三代作為移植供源,在S

3、HD-STZ注射后早期(5d)或晚期(21d)分別給予單次足量MSCs輸注,或是給予干細(xì)胞培養(yǎng)上清輸注,然后評(píng)估胰島β細(xì)胞的再生情況,進(jìn)而尋找新生β細(xì)胞的明確起源。在試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn),MSCs早期輸注可以明顯并持久的改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的高血糖,升高血清胰島素及C肽水平,胰島內(nèi)β細(xì)胞數(shù)量的增加及胰島紊亂結(jié)構(gòu)的重塑是MSCs輸注治療效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的重要原因;胰島內(nèi)α細(xì)胞重編程為β細(xì)胞是新生β細(xì)胞的主要來(lái)源,大量共表達(dá)α細(xì)胞及β細(xì)胞特異性標(biāo)志

4、細(xì)胞(glucagon/insulin,glucagon/PDX-1及MafB/insulin雙陽(yáng)性細(xì)胞)的出現(xiàn)被認(rèn)為是這一轉(zhuǎn)變過(guò)程中過(guò)渡狀態(tài)的象征。MSCs晚期輸注未能對(duì)糖尿病大鼠產(chǎn)生明顯治療效應(yīng)。此外,早期輸注MSCs培養(yǎng)上清同樣能誘發(fā)過(guò)渡狀態(tài)細(xì)胞的出現(xiàn),但是卻不能引發(fā)β細(xì)胞的明顯再生,降低糖尿病動(dòng)物的高血糖。我們的研究首次闡明由MSCs輸注引起的大量新生的β細(xì)胞主要來(lái)源于胰島內(nèi)α細(xì)胞的直接轉(zhuǎn)變,MSCs的分泌效應(yīng)可能是促進(jìn)這種細(xì)胞