云南地不容化學(xué)成分及阿樸菲型生物堿抗心律失常構(gòu)效關(guān)系初步研究.pdf

1、云南地不容（Stephaniayunnanensis.Lo）系千金藤屬（Stephania Lour）山烏龜亞屬（Subgen.Tuberiphania Lo et M.Yang）植物，該亞屬植物多種具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗菌、消炎、抗心律失常以及抗腫瘤等生物活性等。在《中國(guó)植物志》中，山烏龜亞屬植物分為2個(gè)組:地不容組（Sect.Tanscostula Lo et Yang）和山烏龜組(Sect.Tuberiphania Lo et Yan

2、g)。山烏龜亞屬植物富含生物堿，且以阿樸菲型生物堿（Aporphine，AP）和原小檗堿型生物堿(Protoberberine，PBB)兩種類型居多。為探索阿樸菲型生物堿抗心律失常構(gòu)效關(guān)系，尋找抗心律失常先導(dǎo)化合物，本論文首先對(duì)山烏龜亞屬地不容組的云南地不容的化學(xué)成分進(jìn)行研究;繼而對(duì)所提取的克班寧(Crebanine，Cre)、荷包牡丹堿(Dicentrine，Dic)與異可立定(Isocorydine，Isoc)等3種阿樸菲型生物堿的

3、急性毒性、抗BaCl2致大鼠心律失常藥理活性進(jìn)行比較研究;最后在化學(xué)與藥理研究基礎(chǔ)上，嘗試對(duì)這幾種阿樸菲類生物堿的抗心律失常構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行初步分析。主要內(nèi)容如下：
　　 ⑴云南地不容化學(xué)成分研究。用95％的乙醇回流提取云南地不容，經(jīng)酸溶、氯仿萃取和酸溶堿沉后得到總生物堿，運(yùn)用柱色譜、凝膠色譜等分離手段，結(jié)合核磁共振波譜、紫外光譜、質(zhì)譜等波譜分析手段，共分離和鑒定7個(gè)化合物。分別為阿樸菲型的克班寧(Crebanine，Cre)、荷包

4、牡丹堿(Dicentrine，Dic)、異可立定(Isocorydine，Isoc)與千金藤堿（Stephanine，Step）;嗎啡烷型的青風(fēng)藤堿(Sinoacutine，Sino);原小檗堿型的千金藤寧堿(Stepharanine)和藥根堿（Jatrorrhizine）。
　　 ⑵3種阿樸菲型生物堿的急性毒性與抗心律失?；钚员容^研究。首先對(duì)分離得到的5種生物堿（克班寧、荷包牡丹堿、異可立定、千金藤堿和青風(fēng)藤堿），進(jìn)行對(duì)抗氯仿

5、致小鼠室顫模型的活性初篩與比較研究，結(jié)果克班寧、荷包牡丹堿、異可立定和青風(fēng)藤堿均顯示具有較好的抗氯仿致小鼠室顫作用(P＜0.05)。再對(duì)克班寧、荷包牡丹堿和異可立定3種阿樸菲型生物堿進(jìn)行小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)研究，找出引起小鼠0％(Dn)和100％(Dm)死亡的劑量，用Bliss法計(jì)算半數(shù)致死量(LD50)，確定安全給藥劑量。結(jié)果克班寧的LD50為9.382mg/kg;荷包牡丹堿的LD50為26.802mg/kg;異可立定的LD50為32.

6、167mg/kg。以克班寧的毒性最強(qiáng)。根據(jù)LD50折算3種阿樸菲型生物堿的高、中、低三個(gè)劑量組，采用氯化鋇誘導(dǎo)大鼠心律失常模型，進(jìn)行抗心律失常實(shí)驗(yàn)研究，采用BL-生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)信息系統(tǒng)實(shí)時(shí)觀察，記錄給藥后恢復(fù)竇性心律的動(dòng)物數(shù)量、恢復(fù)時(shí)間和維持時(shí)間＞20min動(dòng)物數(shù)量。結(jié)果表明，與生理鹽水組比較，克班寧高(5mg/kg)、中(2.5mg/kg)和低(1.25mg/kg)三個(gè)劑量組，荷包牡丹堿和異可立定的高（10mg/kg）、中(5mg/kg

7、)和低(2.5mg/kg)三個(gè)劑量組的恢復(fù)竇性心律的大鼠數(shù)量、恢復(fù)時(shí)間均顯著增加（P＜0.05或0.01），異可立定的高、中和低三個(gè)劑量組以及克班寧和荷包牡丹堿的高劑量組維持竇律時(shí)間＞20min的動(dòng)物數(shù)量均顯著地高于生理鹽水組(P＜0.01);提示克班寧、荷包牡丹堿和異可立定均具有很好的抗心律失?；钚裕瑯咏o藥劑量下，克班寧的效應(yīng)有強(qiáng)于荷包牡丹堿和異可立定的趨勢(shì)。
　　 ⑶阿樸菲型生物堿克班寧、荷包牡丹堿和異可立定抗心律失常構(gòu)效