納米顆粒靶向SOX2下游調(diào)控蛋白IL6R在乳腺癌治療中的作用研究.pdf

1、研究表明，SOX2與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，在抑制腫瘤細(xì)胞的分化中起到關(guān)鍵作用。我們的前期研究結(jié)果顯示，SOX2在乳腺癌中高表達(dá)，并且與其病理分級(jí)密切相關(guān)。SOX2能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，并且在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的生成與招募方面發(fā)揮重要作用。因此，靶向SOX2能夠有效抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，但目前尚無(wú)可應(yīng)用于臨床的靶向SOX2的小分子化合物、siRNA等有效治療方法的報(bào)道。IL6R在多種腫

2、瘤組織中高表達(dá)，IL6R的活化促進(jìn)STAT3磷酸化從而激活TGF-β、MMPs和VEGF等的表達(dá)從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和新生血管生成能力，同時(shí)在巨噬細(xì)胞中促進(jìn)其向M2型的轉(zhuǎn)化。本課題前期的RNA-Seq和ChIP-Seq結(jié)果顯示，IL6R是SOX2的下游調(diào)控分子，并且SOX2結(jié)合到IL6R的5’端轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域附近。本課題進(jìn)一步通過ChIP實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了ChIP-Assay的結(jié)果，在細(xì)胞系和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)明確了SOX2對(duì)IL6R表達(dá)的正向調(diào)節(jié)作用

3、，并通過劃痕實(shí)驗(yàn)證明了IL6R抗體能夠抑制SOX2促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移作用。這些結(jié)果表明IL6R是SOX2的下游分子，在介導(dǎo)SOX2促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移方面起到重要作用?；谝陨习l(fā)現(xiàn)以及目前沒有特效的針對(duì)SOX2抑制劑的國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀，我們?cè)O(shè)計(jì)了攜帶IL6R抗體、以腫瘤細(xì)胞CD44為識(shí)別抗原的靶向乳腺癌組織的新型納米顆粒，它能夠?qū)L6R抗體有效地釋放到腫瘤組織中，對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境中的IL6R進(jìn)行阻斷。通過分析小鼠腫瘤生長(zhǎng)曲線和肺轉(zhuǎn)移情況確

4、定納米顆粒對(duì)乳腺癌的治療作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：首先，通過抑制IL6信號(hào)通路的傳導(dǎo)可以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用；其次，納米顆粒的使用在提高靶向性的同時(shí)還減少了對(duì)其他組織的毒副作用，為乳腺癌治療提供了有效方法；最后，攜帶IL6R抗體靶向腫瘤細(xì)胞的納米顆粒同時(shí)抑制了腫瘤微環(huán)境中M2型巨噬細(xì)胞的生成。
　　 本研究通過探討SOX2對(duì)腫瘤微環(huán)境中IL6R的調(diào)節(jié)關(guān)系及以該受體為靶分子的新型納米顆粒的治療方法，揭示了IL6R的在乳腺癌發(fā)生和