幾種抗腫瘤藥物經(jīng)腦室給藥神經(jīng)毒性的實(shí)驗(yàn)觀察.pdf

1、經(jīng)腦脊液途徑給予抗腫瘤藥是防治惡性腫瘤經(jīng)腦脊液轉(zhuǎn)移播散的有效方法，目前臨床上經(jīng)此途徑應(yīng)用的藥物很有限。藥物神經(jīng)毒性的大小是判斷其能否經(jīng)腦脊液途徑應(yīng)用的首要問題，而關(guān)于經(jīng)此途徑給藥研究抗腫瘤藥物神經(jīng)毒性大小的報(bào)道尚少。 目的：通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)臨床常用的幾種抗腫瘤藥物經(jīng)腦脊液途徑給藥的神經(jīng)毒性反應(yīng)進(jìn)行觀察分析，初步評(píng)價(jià)其神經(jīng)毒性的大小，為今后的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法：采用小鼠側(cè)腦室注射的方法，分別對(duì)甲氨喋呤(MTX)、長

2、春新堿(VCR)、阿霉素(ADM)、卡莫司汀(BCNU)、順鉑(DDP)、卡鉑(CBP)、拓?fù)涮婵?TPT)及替尼泊甙(VM-26)進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)研究。各藥物的實(shí)驗(yàn)組均分為低、中、高3個(gè)劑量組，分別使小鼠腦脊液中藥物終濃度達(dá)到半數(shù)抑制濃度(IC<,50>)的1、2、4倍；對(duì)照組給予同等容積的生理鹽水。給藥后1周內(nèi)觀察記錄小鼠癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)功能障礙等行為學(xué)改變情況，分別在給藥后第3天和第7天對(duì)各組動(dòng)物進(jìn)行轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)其平衡協(xié)調(diào)能力，第4天

3、開始進(jìn)行Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)小鼠的空間認(rèn)知能力，在給藥后第3天和第7天進(jìn)行轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)后各組取小鼠制備腦組織切片進(jìn)行病理學(xué)檢查。 結(jié)果： 1．給予MTX、BCNU和TPT的各劑量組動(dòng)物均無癲癇發(fā)作及運(yùn)動(dòng)功能障礙表現(xiàn)，轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)、水迷宮實(shí)驗(yàn)、病理學(xué)檢查也無陽性結(jié)果發(fā)現(xiàn)。 2．給予VCR的各劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)不同程度的癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)功能障礙，轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明動(dòng)物平衡能力下降；中劑量組動(dòng)物水迷宮實(shí)驗(yàn)示動(dòng)物的空間認(rèn)知能力

4、受損；高劑量組動(dòng)物的病理學(xué)檢查可見神經(jīng)元變性壞死和血管擴(kuò)張充血。 3．給予ADM的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物除低劑量組未出現(xiàn)癲癇發(fā)作外，其余表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果均與VCR相似。 4．給予DDP的各劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明動(dòng)物平衡能力下降；高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙。 5．給予CBP的動(dòng)物均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，水迷宮實(shí)驗(yàn)顯示高劑量組動(dòng)物的空間認(rèn)知能力受損。 6．給予VM-26的高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙，轉(zhuǎn)桿實(shí)驗(yàn)結(jié)

5、果表明動(dòng)物平衡能力下降。第3天高劑量組小鼠大腦組織切片可見血管擴(kuò)張充血。 結(jié)論： 1．經(jīng)腦脊液途徑給予抗腫瘤藥物的神經(jīng)毒性呈劑量相關(guān)性。 2．給予MTX的高劑量組動(dòng)物未出現(xiàn)明顯神經(jīng)毒性反應(yīng)，而給予VCR的低劑量組動(dòng)物即表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)毒性反應(yīng)，驗(yàn)證了前者神經(jīng)毒性小，后者神經(jīng)毒性大，說明本實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果可靠。 3．給予ADM、DDP和CBP的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均在低劑量給藥時(shí)即出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)，提示這幾種藥物神經(jīng)毒性較