血清乙型肝炎病毒頓挫型轉(zhuǎn)錄體陽(yáng)性特殊感染狀態(tài)的動(dòng)態(tài)觀察.pdf

1、研究背景：乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染在我國(guó)依然是全國(guó)性的公共健康問(wèn)題，人群中慢性乙肝病毒攜帶率近10％，而母嬰傳播是形成慢性HBV感染的重要原因。據(jù)估計(jì)我國(guó)的慢性HBV感染約有30％-50％是通過(guò)母嬰傳播發(fā)生的。雖然新生兒免疫接種已經(jīng)取得了巨大的成就，但仍有部分免疫失敗。有些嬰兒雖已產(chǎn)生抗體，但并不完全處于安全狀態(tài)。本課題組前期基于血清HBV轉(zhuǎn)錄體檢測(cè)的研究表明，既使經(jīng)過(guò)免疫治療和接種，大部分HBsAg（

2、+）孕婦所生的新生兒血清中仍可檢測(cè)到頓挫型轉(zhuǎn)錄體（truncatedRNA，trRNA），且是新生兒出生時(shí)唯一可檢測(cè)到的HBV血清學(xué)標(biāo)志物。trRNA是一個(gè)潛在的診斷低復(fù)制特殊HBV感染狀態(tài)的新的標(biāo)志物，但這種特殊感染狀態(tài)的穩(wěn)定性及其臨床意義尚待進(jìn)一步明確。
　　在治療慢性HBV感染中，拉米夫定能快速、有效地抑制HBV復(fù)制，但不能完全清除病毒，停藥后易復(fù)發(fā)，也有耐藥問(wèn)題。拉米夫定為核苷類藥物，通過(guò)抑制HBV多聚酶的活性阻斷HBV復(fù)

3、制，作用靶位是HBV聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性區(qū)YMDD基因，長(zhǎng)期應(yīng)用可致病毒耐藥變異。拉米夫定的阻斷效果必會(huì)導(dǎo)致大量HBV復(fù)制中間體的產(chǎn)生，這些中間體是不完整不成熟的。前期拉米夫定治療對(duì)血清HBV轉(zhuǎn)錄體影響的研究中表明，XDNA檢測(cè)能更真實(shí)地反映病毒含量的變化，也可能是反映患者耐藥的早期血清學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在停藥時(shí)HBV血清標(biāo)志物均陰性但trRNA始終穩(wěn)定表達(dá)，提示HBV感染狀態(tài)的持續(xù)，trRNA有可能作為預(yù)測(cè)拉米夫定治療停藥后反跳的血清標(biāo)志

4、物。
　　目的：本研究擬在前期研究的基礎(chǔ)上，對(duì)HBsAg（+）孕婦及其所生新生兒進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，探討trRNA確定的早期特殊感染狀態(tài)是否穩(wěn)定，是否會(huì)引起HBV感染活動(dòng)性改變及影響因素。同時(shí)選擇隨訪拉米夫定治療出現(xiàn)停藥后反跳的慢性HBV感染病例模型，探討trRNA的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其在停藥后反跳預(yù)警中的作用。
　　方法：跟蹤隨訪90例HBsAg陽(yáng)性孕婦及所生新生兒，孕婦在接受HBIG治療前和分娩前各采血1次，新生兒在出生后24h內(nèi)

5、、1、3、6、9、12月各采血1次，檢測(cè)trRNA、fRNA、乙肝五項(xiàng)和HBVDNA定量，按新生兒trRNA分組比較新生兒HBV活動(dòng)性感染的發(fā)生率，按母親HBIG治療、HBeAg、HBVDNA定量分別分組比較母嬰trRNA、fRNA的陽(yáng)性率。
　　選擇100例拉米夫定治療停藥反跳的病例模型，從治療始每3個(gè)月采血1次，隨訪24個(gè)月，觀察分析HBVDNA、HBsAg、HBeAg、ALT、YMDD突變和HBVX區(qū)DNA、fRNA/trR

6、NA的變化規(guī)律。
　　結(jié)果：隨訪的新生兒12個(gè)月內(nèi)無(wú)HBV活動(dòng)性感染發(fā)生，新生兒fRNA均陰性。分別以母嬰是否行HBIG治療分組，比較新生兒trRNA檢出率，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.208，P=0.272；χ2=2.225，P=0.136）；以母親HBeAg分組，分別比較母嬰trRNA檢出率，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.008，P=0.928；χ2=0.694，P=0.405），而母親fRNA檢出率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1

7、0.565，P=0.001）；以孕婦產(chǎn)前HBVDNA定量分組,同樣分別比較母嬰trRNA檢出率，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.349，P=0.226；χ2=3.182，P=0.364），而母親fRNA的檢出率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.193，P=0.000）。
　　入選的100例拉米夫定治療的患者均成功動(dòng)態(tài)觀察24個(gè)月。所有患者在治療滿3-6個(gè)月期間均有程度不同的治療反應(yīng)，HBVDNA和fRNA定量均迅速下降至低水平，其中78例

8、轉(zhuǎn)陰，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率24％（HBeAg消失±anti-HBe），繼續(xù)鞏固治療至滿12個(gè)月后停藥。停藥時(shí)共91例HBVDNA和fRNA均陰性，余下9例也均降至低水平（<105copies/ml）。HBeAg血清轉(zhuǎn)換率28％，ALT均恢復(fù)正常，YMDD變異檢測(cè)均陰性。停藥后繼續(xù)觀察12個(gè)月，所有患者均出現(xiàn)不同程度的反跳，HBeAg復(fù)陽(yáng)性率32.12％（9/28）。HBVDNA、fRNA的變化規(guī)律相同，由高降低至消失，停藥后又不同程度地