他莫昔芬對實(shí)驗(yàn)性大鼠腹主動脈瘤的影響.pdf

1、腹主動脈瘤(abdominalaorticaneurysm，AAA)是一種常見的致死性疾病，目前手術(shù)治療AAA取得了很大進(jìn)展，但AAA的藥物防治還沒有有效的手段。腹主動脈瘤的發(fā)病率男女比例為2∶1，性別的差異可能與AAA的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為，雌性激素可能具有抑制AAA形成的作用。最近的研究顯示選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)類藥物，例如他莫昔芬和雷諾昔芬，具有與雌激素相似的抗氧化劑和舒張血管的特性。到目前為止，SERM類

2、藥物對實(shí)驗(yàn)性腹主動脈瘤形成的影響在國內(nèi)尚未被研究過。本實(shí)驗(yàn)就是設(shè)計(jì)研究他莫昔芬對大鼠實(shí)驗(yàn)性腹主動脈瘤形成的影響，觀察在對雄性大鼠進(jìn)行腹主動脈瘤模型誘導(dǎo)前給予他莫昔芬，對大鼠成瘤過程的影響，以及他莫昔芬對腹主動脈壁炎性細(xì)胞浸潤和基質(zhì)金屬蛋白酶類活性的影響。 方法將40只雄性Wistar大鼠分成對照7d組、實(shí)驗(yàn)7d組、對照14d組、實(shí)驗(yàn)14d組，分別建立大鼠腹主動脈瘤灌注模型，實(shí)驗(yàn)組大鼠灌注前他莫昔芬預(yù)給藥一周。分別于術(shù)后7天或14

3、天切取腹主動脈。計(jì)算腹主動脈直徑變化率，HE染色觀察動脈壁炎性細(xì)胞浸潤，verhoff染色觀察動脈壁彈性纖維，免疫組化觀察動脈壁MMP-2，9及巨噬細(xì)胞的表達(dá)。 結(jié)果他莫昔芬的應(yīng)用明顯抑制了大鼠腹主動脈瘤的形成，抑制率為95-99％。實(shí)驗(yàn)組大鼠腹主動脈壁內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤明顯減少，腹主動脈壁內(nèi)彈力纖維破壞明顯受到抑制。實(shí)驗(yàn)組大鼠腹主動脈壁內(nèi)MMP-2，9及巨噬細(xì)胞的表達(dá)在灌注后7天明顯受到抑制。 討論通過本研究可以看出：他莫

4、昔芬的應(yīng)用明顯的抑制了大鼠的腹主動脈瘤的形成，明顯抑制了腹主動脈瘤形成早期(7天左右)的主動脈壁的炎癥反應(yīng)和MMP-2、9的表達(dá)。那么這些現(xiàn)象之間存在何種聯(lián)系呢?有研究證明：他莫昔芬能夠上調(diào)主動脈壁的過氧化氫酶的含量?；罨难醴肿樱鏗2O2，已經(jīng)證明和腹主動脈瘤的啟動及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。H2O2也被證明可以活化血管平滑肌細(xì)胞的MMP-2，這是一種和腹主動脈瘤形成密切相關(guān)的酶。他莫昔芬類藥物的直接的抗氧化作用已經(jīng)能夠

5、確定，并且可能影響動脈瘤的形成。AAA的形成和主動脈壁的炎癥反應(yīng)過程關(guān)系十分密切。很多研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬類藥物的應(yīng)用對炎癥反應(yīng)的過程有抑制作用。巨噬細(xì)胞已經(jīng)逐漸被看作炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞，并參與進(jìn)腹主動脈瘤的形成機(jī)制中。而MMP-9已經(jīng)證明主要是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的。因此推論：試驗(yàn)組大鼠應(yīng)用了他莫昔芬，產(chǎn)生了上調(diào)主動脈壁中的過氧化氫酶生成的效果，從而增加了H2O2的降解，而H2O2的降解則能減少M(fèi)MP-2活化、減少內(nèi)皮細(xì)胞破壞、抑制了炎癥反應(yīng)的過程