鹽酸伊立替康制備工藝與質(zhì)量研究.pdf

1、鹽酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)，化學(xué)名(+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羥基-9-[（4-哌啶基哌啶）羰基]-1H吡喃并[3，4，6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉-3，14-(4H-12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜樹(shù)堿類衍生物中上市的新型抗腫瘤藥物之一，商品名開(kāi)普拓(campto)。CPT-11是由日本Daiichi Seiy-aku公司和Yakult

2、 Honsha公司研制開(kāi)發(fā)，是近40年來(lái)第一種治療結(jié)腸直腸癌的新藥，1994年在日本首次上市，現(xiàn)已在20個(gè)國(guó)家獲得許可，在8個(gè)國(guó)家上市。鹽酸伊立替康是通過(guò)抑制細(xì)胞存活中一種必需酶DNA拓?fù)鋪?lái)實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞毒作用的，臨床用于晚期大腸癌患者的治療。與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未接受化療的晚期大腸癌患者，作為單一用藥，還可用于治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。對(duì)鹽酸伊立替康藥理和臨床研究結(jié)果表明，鹽酸伊立替康可抑制Ⅰ型DNA拓樸構(gòu)

3、型異構(gòu)酶而阻礙DNA的合成，從而顯示抗腫瘤的活性。本品在體外試驗(yàn)抑制細(xì)胞繁殖的活性雖弱，但其代謝物SN-38的活性與阿霉素相同或更強(qiáng)。對(duì)小鼠腫瘤L1210、P388、S180、MethA、3LL、B16及大鼠腫瘤Walker256等可移植腫瘤和裸鼠可移植入腫瘤CO-4、MX-1、QG-56、St-15、Sc-6株等，靜脈內(nèi)注射本品，顯示有良好的抗腫瘤效果，比SN強(qiáng)。對(duì)由人體摘出的肺癌、子宮頸癌、卵巢癌等有效。為了滿足國(guó)內(nèi)臨床需要，我們研

4、制了鹽酸伊立替康。
　　本研究依據(jù)文獻(xiàn)資料，以4-哌啶基哌啶為起始原料與三光氣反應(yīng)生成4-哌啶基哌啶甲酰氯;與7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿進(jìn)行合成伊立替康游離堿。在水中與濃鹽酸反應(yīng)生成伊立替康鹽酸鹽。用90％乙醇結(jié)晶得伊立替康鹽酸鹽三水合物。然后通過(guò)優(yōu)化物料加入方式，優(yōu)化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間等方法，重新修改或者優(yōu)化該工藝。結(jié)果顯示，通過(guò)條件優(yōu)化，提高了產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低了該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，特別是低毒性試劑的使用，即大大降低了生產(chǎn)