新型苊并雜環(huán)類化合物—與DNA的作用模式和抗癌活性的關系.pdf

1、研究化合物與生物大分子DNA的相互作用有助于發(fā)展新的DNA結構探針、切斷劑和抗癌、抗病毒藥物，尤其是化合物與DNA的三維空間結構的研究不僅有助于從分子水平上了解抗癌藥物的作用機理，而且為設計臨床上更為有效的抗癌藥物提供理論指導。本文對本實驗室自主合成的一系列8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物進行了研究，利用SYBR Green-DNA熔解曲線、紫外．可見光譜、熒光光譜、圓二色光譜等技術手段分析了苊并類化合物與DNA的作用，尤其是

2、利用圓二色光譜技術研究了其與DNA結合的空間幾何構型，并評價了它們的抗腫瘤活性及其與DNA的結合構型對其發(fā)揮抗腫瘤活性的影響。 1.篩選有DNA嵌入活性的化合物。利用SYBR Green-DNA熔解曲線和圓二色(CD)光譜技術對四十多種苊并類化合物的DNA嵌入能力進行了分析，通過比較化合物的化學結構發(fā)現(xiàn)了功能基團。 2.研究在不同條件下有DNA損傷活性的化合物Ⅲ-1與DNA的結合構型。通過DNA損傷實驗發(fā)現(xiàn)化合物Ⅲ-1:

3、3-(N,N’-二乙基-乙二胺基)-8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈能夠切割單鏈環(huán)型M13 mp18 DNA，并且其損傷能力隨著劑量的不同而不同；利用分子光譜技術分析了化合物Ⅲ-1和CT DNA在不同的n(Ⅲ-1)/n(CT DNA)比值下的結合模式變化及離子強度、pH、溫度等外部條件對Ⅲ-1-DNA體系結合模式的影響。 3.分析化合物與DNA的結合構型與其抗癌活性的關系。分析了九個Ⅲ-1類似物與DNA的結合能力、結

4、合構型以及抗癌活性。研究表明帶有甲基哌嗪支鏈的化合物Ⅷ-3以分子長軸與堿基對長軸平行的方式嵌入到DNA堿基對中，而帶有氨基烷基支鏈的化合物Ⅲ-2和Ⅲ-3則是以垂直方式嵌入到DNA中的。細胞毒性實驗表明九個化合物都具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性(IC<,50>=10<'-6>～10<'-7>7M<'-1>)，值得一提的是化合物Ⅷ-3除了具有較低的IC<,50>外，還能夠引起細胞的凋亡而后者僅能引起細胞壞死，但是它與DNA的親和性較化合物Ⅲ-2和Ⅲ-