INK4a-ARF基因共表達(dá)狀態(tài)與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系及陰性表達(dá)發(fā)生機(jī)制研究.pdf

1、目的 在前期研究的基礎(chǔ)上，對(duì)p14ARF和p16INK4a蛋白共表達(dá)陰性和共表達(dá)陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的生存期及其它臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，以探討p14ARF和p16INK4a蛋白共表達(dá)狀態(tài)與NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系。并對(duì)這兩組患者癌組織ARF、INK4a基因啟動(dòng)子區(qū)進(jìn)行甲基化檢測(cè)，以深入探討ARF、INK4a啟動(dòng)子甲基化與其蛋白表達(dá)之間關(guān)系。 方法選擇p14ARF和p16INK4a蛋白共表達(dá)陰性的NSCLC患者35例

2、，共表達(dá)陽性的NSCLC患者20例，分別稱為(p14+p16)-組和(p14+p16)+組。應(yīng)用SPSS11.5軟件，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組患者的臨床特征進(jìn)行比較；Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，并繪制生存曲線；Log-rank檢驗(yàn)兩組生存率的差異性；Cox模型做多因素分析；采用甲基化特異性PCR(MSP)方法對(duì)兩組患者癌組織INK4a和ARF基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)。甲基化的發(fā)生與臨床特征的比較以及(p14+p16)-組和(p

3、14+p16)+組間的甲基化比較采用χ2檢驗(yàn)，ARF與INK4a甲基化之間的相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果若p＜0.05，則認(rèn)為有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)果1.(p14+p16)-組患者的中位生存期為21月，1年、2年、3年生存率分別為72.24％、42.37％、22.60％，總生存率為38.46％；(p14+p16)+組患者的中位生存期為42月，1年、2年、3年生存率分別為88.89％、75.21％、65

4、.81％，總生存率為61.11％。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，兩組患者的生存率有顯著的差異(p＜0.05)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，p14ARF和p16INK4a蛋白共表達(dá)陰性是顯著的不良預(yù)后因素。 2.(p14+p16)-組，18例發(fā)生INK4a基因啟動(dòng)子甲基化，占51.4％(18/35)；(p14+p16)+組，2例發(fā)生INK4a基因啟動(dòng)子甲基化，占10％(2/20)。INK4a基因啟動(dòng)子異常甲基化在共表達(dá)陰性組和陽性組的差

5、異有顯著意義(p=0.002)。 3.(p14+p16)-組，8例發(fā)生ARF基因啟動(dòng)子甲基化，占22.8％(8/35)；(p14+p16)+組，2例發(fā)生ARF基因啟動(dòng)子甲基化，占10％(2/20)。兩組比較，差異無顯著意義(p=0.409)。 4.(p14+p16)-組35例NSCLC患者中，ARF、INK4a基因啟動(dòng)子共甲基化5例，占14.2％(5/35)；ARF基因甲基化而INK4a基因未甲基化3例，占8.5％(3/

6、35)；INK4a基因甲基化而ARF基因未甲基化13例，占37.1％(13/35)；ARF、INK4a基因均未甲基化14例，占40.0％(14/35)。ARF基因甲基化的發(fā)生有伴隨INK4a基因甲基化發(fā)生的趨勢(shì)。但相關(guān)分析統(tǒng)計(jì)顯示，ARF、INK4a基因異常甲基化相互之間無顯著相關(guān)性(p=0.482)。 結(jié)論1.(p14+p16)+組NSCLC患者的1年、2年、3年生存率及總生存率均顯著高于(p14+p16)-組，表明INK4a

7、/ARF基因共表達(dá)狀態(tài)與NSCLC患者預(yù)后密切相關(guān)，共表達(dá)陰性患者預(yù)后差。 2.NSCLC患者INK4a基因啟動(dòng)子甲基化在(p14+p16)-組的發(fā)生率顯著高于(p14+p16)+組，表明INK4a基因啟動(dòng)子甲基化是導(dǎo)致p14ARF、p16INK4a蛋白共表達(dá)陰性的重要機(jī)制。 3.NSCLC患者ARF基因啟動(dòng)子發(fā)生甲基化的同時(shí)，有伴隨INK4a基因甲基化發(fā)生的趨勢(shì)，但此情況并不常見，表明INK4a和ARF基因啟動(dòng)子甲基化