青島地區(qū)人類非宮頸上皮鱗狀細(xì)胞癌HPV感染及亞型分布的臨床研究.pdf

1、研究背景與目的:
　　 許多研究顯示，鱗狀上皮細(xì)胞癌的發(fā)生與人類乳頭狀瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)的感染密切相關(guān)，隨著HPV被確定為宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌的重要誘發(fā)因素之一，科學(xué)家對這一病毒在其他部位鱗狀上皮細(xì)胞癌中存在與否進(jìn)行了初步的研究。目前，國內(nèi)外已報道涉及HPV感染的腫瘤包括外陰癌、陰莖癌、肺癌、頭頸部腫瘤、胃癌、食管癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及皮膚癌等，但由于已發(fā)表的各項研究在地區(qū)差異、樣本量、檢測手

2、段、檢測的病毒類型等方面的不同，不同類型腫瘤HPV的檢出率往往相差甚遠(yuǎn)。課題開展前，我們應(yīng)用PubMed及CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)，以“HPV、鱗狀上皮細(xì)胞癌”等為關(guān)鍵詞，檢索2005年1月-2011年6月的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到英文文獻(xiàn)1134條。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，符合分析的文獻(xiàn)49篇。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPV感染與頭頸部、皮膚、肺部鱗癌密切相關(guān)，與上消化道鱗癌的形成有一定相關(guān)性，與下消化道鱗癌的形成關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。HPV感染與非宮頸部位鱗癌

3、的形成相關(guān)，但由于地區(qū)差異及各部位鱗癌發(fā)生與相關(guān)HPV感染的亞型并非一致，仍需不同地區(qū)進(jìn)一步大樣本檢測結(jié)果。由此，我們對青島地區(qū)的511例非宮頸上皮鱗狀細(xì)胞癌組織進(jìn)行了HPV基因檢測，觀察了不同HPV基因亞型在各部位鱗狀上皮細(xì)胞癌中的分布情況;探討了HPV不同亞型與非宮頸部位鱗狀上皮細(xì)胞癌發(fā)病的相關(guān)性;同時對HPV感染的影響因素進(jìn)行了觀察與分析。進(jìn)一步探討了HPV對不同部位鱗狀上皮細(xì)胞癌的致癌作用，旨在為非宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌的防治提供理

4、論依據(jù)。
　　 研究方法:
　　 本研究收集了青島市常住人口非宮頸上皮鱗狀細(xì)胞癌（包括舌癌27例、外陰癌79例、肺癌196例、食管癌185例和直腸癌24例）病理切片511例，應(yīng)用PCR及原位雜交技術(shù)進(jìn)行HPV基因檢測，觀察并分析HPV基因5個低危亞型及18個高危亞型在各部位上皮鱗狀細(xì)胞癌的分布情況，及196例肺鱗狀上皮細(xì)胞癌HPV感染亞型與Broders'鱗癌分級的關(guān)系;由于目前許多研究認(rèn)為鱗癌抗原(SCCA)和凋亡抑制

5、蛋白survivin的表達(dá)強(qiáng)度與鱗癌患者預(yù)后、對手術(shù)和放化療敏感性負(fù)相關(guān)，因而本研究同時檢測了196例肺鱗狀上皮細(xì)胞癌HPV感染亞型與SCCA和survivin蛋白的表達(dá)強(qiáng)度的相關(guān)性，以期進(jìn)一步了解HPV感染亞型分布對肺鱗癌診治的重要價值。
　　 研究結(jié)果:
　　 1.511例非宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌組織膜條掃描分析示，HPV感染總陽性率(51.66％)，較511正常組織組(10.76％)明顯增高，差異具有顯著性（p＜0.0

6、1）。全部鱗癌組織中共檢測到HPV6，16，18，53和58五種亞型，HPV亞型陽性集中分布于低危型HPV6(138/264，52.27％)和高危型HPV16(137/264，51.89％)兩個亞型，高危型HPV18(7/264，2.65％)、HPV53(2/264，0.76％)和HPV58(2/264，0.76％)三個亞型陽性只存在于少數(shù)肺、食管、外陰組織中。其中HPV6陽性率在食管鱗癌中最高(63.56％)，較其他類型鱗癌組織陽性率

7、具顯著性差異（P＜0.01）。在511例標(biāo)本中，各部位鱗狀上皮細(xì)胞癌的HPV感染的陽性率不同，其HPV亞型分布也不一致。正常組織中HPV亞型分布與部位無明顯相關(guān)性(P=0.311)。
　　 2.HPV感染與腫瘤的分化程度的相關(guān)性。Ⅳ級鱗癌的HPV感染陽性率(15.79％)明顯低于Ⅰ級(58.10％)和Ⅱ級(51.81％)鱗癌，差異具有顯著性（P＜0.01）;但Ⅰ級與Ⅱ級鱗癌比較HPV感染陽性率無明顯差別(P＞0.05);Ⅲ級鱗癌

8、HPV感染陽性率(30.30％)介于Ⅳ級與Ⅰ、Ⅱ級之間;由此推斷雖然HPV可能至細(xì)胞惡性變，但可能對腫瘤細(xì)胞的增殖分裂有影響或者是因為感染的亞型不同造成上述結(jié)果。
　　 3.HPV各亞型在鱗癌不同分級（Broders'Ⅰ-Ⅳ級）中分布情況。在HPV16感染陽性者中鱗癌Ⅰ級有33例(24.09％)，Ⅱ級54例(39.42％)，Ⅲ級39例(28.47％)，(Ⅳ)級11例(8.03％)。但在HPV6陽性者中鱗癌Ⅰ級有94例(68.12

9、％)，Ⅱ級31例(22.46％)，Ⅲ級13例(9.42％)，Ⅳ級0例。HPV18陽性者只有Ⅰ級1例(16.67％)，Ⅱ級4例(66.67％)和Ⅲ級1例(16.67％)。HPV53陽性只有Ⅰ級與Ⅱ級各1例，HPV58陽性只有Ⅱ級2例。由此可見，低分化鱗癌在各型HPV感染陽性中比例均最低，HPV6陽性在高分化鱗癌中的比例明顯高于其他分化類型，差異具有顯著性(P＜0.01)。
　　 4.HPV感染與肺鱗癌的相關(guān)性。
　　 4.

10、1.196例肺鱗狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本中，發(fā)現(xiàn)114例存在不同亞型的HPV感染，主要為HPV6(24.49％)、HPV16(31.12％)、HPV18(2.04％)及HPV58(0.51％)四型。各級別肺鱗狀上皮細(xì)胞癌HPV感染陽性率均高于50％，但各級總陽性率間比較無明顯差別(p＞0.05);HPV6陽性主要存在于低度惡性鱗癌中（Ⅰ級60.87％;Ⅱ級5.13％，Ⅲ級0％，Ⅳ級0％），HPV16陽性主要發(fā)生在中高度惡性鱗癌中(Ⅰ級7.25％

11、;Ⅱ級42.73％，Ⅲ級57.14％，Ⅳ級66.67％)。這兩個指標(biāo)可否作為判斷腫瘤細(xì)胞分化程度的指標(biāo)？
　　 4.2.196例肺癌患者SCCA全部染色陽性。HPV感染陽性率在不同強(qiáng)度SCCA染色中分布不同，HPV陽性中SCCA“+”最高(80.70％，92/114)，明顯高于SCCA“++”(16.67％，19/114)與SCCA“+++”(2.63％％，3/114)，差異具有顯著性(P＜0.01)。SCCA染色強(qiáng)度與鱗癌分級

12、密切相關(guān)(P＜0.01)，但與HPV感染亞型分型無明顯相關(guān)性(P＞0.05)。
　　 4.3.在HPV感染陽性肺鱗癌病例中，survivin陰性表達(dá)占41.23％(47/114)，survivin陽性占58.77％(67/114)，其中survivin“+”占95.52％(64/67)，survivin“++”占4.48％(3/67),survivin“+++”0例。survivin“+++”的病例全部表現(xiàn)為HPV感染陰性。

13、r>　　 5.HPV感染與性別、年齡和吸煙的關(guān)系。吸煙患者HPV感染陽性率為88.97％，p＜0.01;男性為78.03％，p＜0.01;低齡為24.29％，明顯低于其他年齡段，P＜0.01。提示男性、高齡、吸煙患者更容易感染HPV，或者這個群體感染HPV后更易患鱗癌。因此，吸煙、性別、年齡是鱗狀上皮細(xì)胞癌HPV感染的重要影響因素。
　　 研究結(jié)論:
　　 1.青島地區(qū)人群中，HPV感染與非宮頸部位鱗癌的形成密切相關(guān)。

14、
　　 2.吸煙、男性和高齡患者更易感染HPV，還是這個群體感染HPV后更易患鱗癌？
　　 3.HPV感染與腫瘤的分化程度呈負(fù)相關(guān)。
　　 4.HPV感染與肺鱗狀細(xì)胞癌的形成密切相關(guān)。低危亞型HPV6陽性者更易發(fā)生低度惡性鱗癌，而高危亞型HPV16陽性者更易發(fā)生中高度惡性鱗癌。
　　 5.肺鱗癌組織HPV6與HPV16兩個亞型感染陽性率與survivin表達(dá)負(fù)相關(guān)，提示HPV6與HPV16感染可能是是肺鱗