聯(lián)用替米沙坦與阿托伐他汀鈣對糖尿病大鼠導(dǎo)管損傷后增生內(nèi)膜血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2表達(dá)的影響.pdf

1、研究背景和意義:近年研究發(fā)現(xiàn):血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)是一種心血管系統(tǒng)保護(hù)性因子,糖尿病時(shí)血管ACE2的生成減少。替米沙坦是一個(gè)具有選擇性PPARr調(diào)整活性的ARB,它能改善胰島素抵抗及降低血糖水平。他汀類藥物目前已廣泛應(yīng)用于糖尿病大血管病變的治療,但ARB與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用防治糖尿病血管內(nèi)膜增生及其機(jī)制有待闡明。本研究用替米沙坦以及替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀干預(yù)頸動(dòng)脈球囊損傷后糖尿病大鼠,觀察2型糖尿病大鼠頸動(dòng)脈球囊導(dǎo)管損傷后血管

2、內(nèi)膜血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)的表達(dá)及藥物干預(yù)后內(nèi)膜增生的改變,初步探討其內(nèi)膜保護(hù)的可能機(jī)制,為臨床防治糖尿病大血管病變及PTCA術(shù)后再狹窄尋找更有效的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　 方法:50只7周齡健康雄性SD大鼠,隨機(jī)抽取6只作為正常組(n=6),余44只建立糖尿病動(dòng)物模型,成模后隨機(jī)抽取6只作糖尿病對照組,余建立球囊損傷模型分為:單純球囊損傷對照組(球囊損傷+生理鹽水；n=6)；替米沙坦組(球囊損傷+替米沙坦0.8mg/k

3、g.d；n=7)；阿托伐他汀組(球囊損傷+阿托伐他汀10mg/kg.d；n=6)；聯(lián)用組(球囊損傷+替米沙坦0.8mg/kg.+阿托伐他汀10mg/kg.d；n=7)。全部大鼠斷尾采血查空腹血糖、血脂、血清胰島素,并測定血壓、心率、體重；藥物干預(yù)4周后再次檢測上述指標(biāo)；蘇木精-伊紅(Hematoxylin-eosin stain,HE)染色觀測頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生情況,測內(nèi)膜(Intima,I)厚度,內(nèi)膜與中膜(intima/Membrane

4、,I/M)的比值。逆轉(zhuǎn)錄.聚合酶鏈反應(yīng)法(Reverse
　　 Translation-Pclymeras Chain Reaction,RT-PCR)檢測ACE2mRNA的表達(dá)變化；免疫印記法(Western Blot,WB)檢測血管內(nèi)膜血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)蛋白的表達(dá)。
　　 結(jié)果:(1)與正常組比較:糖尿病組收縮壓(SBP)未見明顯差異(P>0.05),血脂(TC、TG、LDL-c)、血清胰島素(FNS)水

5、平明顯增加(P<0.01)；頸動(dòng)脈內(nèi)膜ACE2 mRNA及其蛋白的表達(dá)均明顯降低,分別為0.38±0.10、0.52±0.03(vs正常組P<0.01)；(2)與糖尿病組比較:替米沙坦組與聯(lián)合干預(yù)組SBP無明顯變化,替米沙坦組、阿托伐他汀組及聯(lián)合干預(yù)組血糖(FBG)、FNS、血脂水平均明顯降低(P<0.01)；單純球囊損傷組內(nèi)膜明顯增厚,內(nèi)膜與中膜的比值(I/M)有顯著性差異(P<0.01)；(3)與單純球囊損傷組相比,替米沙坦和阿托伐

6、他汀組內(nèi)膜增生均減輕,其面積分別為0.122±0.019、0.125±0.018(vs單純球囊損傷組0.202±0.006 P<0.01),ACE2 mRNA及蛋白表達(dá)也明顯增雖(P<0.01)；聯(lián)用組內(nèi)膜明顯變薄,增生減輕,I/M均有顯著性差異(P<0.01)；(4)與單用替米沙坦組、阿托伐他汀組相比,聯(lián)用組內(nèi)膜增生進(jìn)一步減輕,ACE2 mRNA及蛋白表達(dá)增加均有顯著性差異(P<0.01),但單用組間無明顯差異(P>0.05)。

7、>　　 結(jié)論:(1)予高糖高脂飲食喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔注射小劑量STZ,能復(fù)制出與2型糖尿病模型；大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型能模擬糖尿病大血管病變內(nèi)膜增生,是研究新生內(nèi)膜形成機(jī)制的及判斷抗增殖藥物效果的理想模型(2)動(dòng)脈內(nèi)膜ACE2表達(dá)水平的降低可能是糖尿病大鼠動(dòng)脈病變的發(fā)病機(jī)制之一(3)非降壓劑量的替米沙坦能夠降低血糖、改善血脂紊亂并能減輕血管損傷后內(nèi)膜增生,可能是通過增加動(dòng)脈內(nèi)膜局部ACE2的表達(dá)而發(fā)揮血管保護(hù)作用；阿托伐他汀也能一定程度減輕