新型抗阿爾茨海默癥金屬離子鰲合劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、在全世界超過(guò)65歲的人群中，每年有2400萬(wàn)人患阿爾茨海默癥(AD)，AD現(xiàn)已成為全球第四大致死的疾病。盡管AD被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有一百多年的歷史，但是如今仍然缺乏對(duì)AD有效的治療藥物。在過(guò)去的幾十年中，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注其發(fā)病機(jī)理以及治療方法。特別是“一藥物多靶點(diǎn)”治療方案的提出使得靶向藥物的研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。
　　盡管AD的發(fā)病機(jī)理尚不明確，在目前的較多學(xué)說(shuō)中，最為廣泛的一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為AD與病人腦中相關(guān)蛋白的折疊和聚集，低水平的乙酰膽堿

2、，氧化應(yīng)激，金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡和神經(jīng)炎癥等有關(guān)。神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑被認(rèn)為是AD的主要標(biāo)志，分別是由tau蛋白和淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集引起。在過(guò)去的幾年中，研究證明，患者腦內(nèi)不正常水平的Cu2+，Zn2+和Fe3+會(huì)引起蛋白質(zhì)的沉積和氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，利用金屬離子失衡來(lái)治療AD是一個(gè)有吸引力和富有挑戰(zhàn)的策略。如今，有越來(lái)越多的研究人員致力于研制多功能金屬離子螯合劑。
　　本論文首先從結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、應(yīng)用等方面綜述了近幾年人們對(duì)AD治

3、療藥物的研究情況，并在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上，根據(jù)“一分子多靶點(diǎn)”的藥物設(shè)計(jì)原則，以去鐵斯諾、他克林和8-羥基喹啉作為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成了3個(gè)系列共7個(gè)目標(biāo)化合物。所有目標(biāo)化合物都經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜碳譜、紅外和質(zhì)譜的確定。
　　論文中測(cè)試了化合物對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制活性，金屬離子螯合能力以及抗氧化活性等。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TD系列衍生物具有較強(qiáng)的乙酰膽堿酯酶抑制活性，其中化合物TDa和TD。的抑制活性比陽(yáng)性對(duì)照藥他克林(TAC)高，化合物T