復(fù)方曲美他嗪對急性心肌缺血的防治作用.pdf

1、心血管疾病是現(xiàn)代人類的第一大殺手。在2005年相關(guān)統(tǒng)計中，全球約有1750萬人死于心血管疾病，占總死亡人數(shù)的30％。因此對心血管疾病預(yù)防及治療成為了醫(yī)療工作的重點。而在心血管疾病中由冠狀動脈器質(zhì)性狹窄引發(fā)的心肌缺血進而誘發(fā)的心絞痛、心梗等疾病(即冠心病)占有其很大的比例。因而在治療冠心病的環(huán)節(jié)中改善冠狀動脈器質(zhì)性狹窄引發(fā)的心肌缺血顯得尤為重要。 心肌缺血藥物治療的關(guān)鍵是使氧的供應(yīng)與消耗重新達到平衡，其傳統(tǒng)的治療手段主要可分為兩類

2、。一種是減少心肌耗氧量；另一種是改善冠脈血流量。 這些傳統(tǒng)的抗心肌缺血藥物主要包括：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、β-腎上腺素能阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、他汀類調(diào)脂藥、代謝調(diào)節(jié)藥、抗栓藥物等幾類藥物。 越來越多的實驗和臨床研究表明，心肌缺血主要是一種代謝病。隨著對心肌缺血代謝過程的進一步研究和認識，提出了通過干預(yù)心肌能量產(chǎn)生的代謝環(huán)節(jié)，完善線粒體能量代謝而治療缺血性心臟病的新概念。 心肌主要依靠游離脂肪

3、酸和碳水化合物作為供能物質(zhì)。在有氧條件下。正常成人心臟能量代謝所需ATP60％～90％來源于游離脂肪酸的氧化，10％～40％來源于葡萄糖的代謝。與葡萄糖相比，要產(chǎn)生同樣量的ATP，脂肪酸代謝大約要多消耗10％～15％的氧。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)冠狀動脈血流下降30％～60％時，心肌仍以耗氧較多的游離脂肪酸作為主要供能物質(zhì)(60％～80％)，從而使心肌產(chǎn)生ATP減少，心肌供能不足。而且心肌氧供減少時，無氧酵解生成的乳酸及由于脂肪酸堆積產(chǎn)生的酮體等物質(zhì)

4、產(chǎn)生增多，對心肌產(chǎn)生毒性作用。最終多種因素導(dǎo)致缺血區(qū)心肌細胞受損甚至死亡，繼而引發(fā)心絞痛甚至心梗等疾病。 因此在急性心肌缺血時提高心肌供能以及減少酮體等物質(zhì)對心肌的毒性作用成為了治療心肌缺血的良好方法。 在由心肌缺血導(dǎo)致的心肌細胞缺氧狀態(tài)下，減少氧氣的消耗顯得尤為重要，所以，在心肌缺血狀態(tài)下減少脂肪酸代謝增加葡萄糖代謝可以有效的利用同樣的氧氣產(chǎn)生更多的ATP。治療心絞痛方面曲美他嗪與其他抗心絞痛藥物相比，對心肌高能磷酸鹽

5、代謝起重要作用，其主要通過抑制游離脂肪酸代謝，增加葡萄糖代謝，在使用相同氧的情況下最大限度增加ATP生成，為心肌提供更多的能量，進而對缺血的心肌細胞提供一定程度的保護作用。但曲美他嗪在增加葡萄糖的有氧氧化同時抑制脂肪酸的有氧氧化，使脂肪酸堆積。堆積的脂肪酸在缺氧環(huán)境下生成大量酮體等有害物質(zhì)，其對心肌細胞產(chǎn)生毒性作用。 在心肌氧供減少時，盡可能的減少由于脂肪酸堆積產(chǎn)生的酮體等物質(zhì)對心肌的毒害作用對保護心肌也是非常重要的。左卡尼汀主

6、要功能是促進脂類代謝。作為長鏈脂肪?；妮d體，將長鏈脂肪酸從線粒體膜外運到膜內(nèi)，完成β-氧化，從而減少了在缺血缺氧環(huán)境中因脂肪酸的無氧酵解產(chǎn)生的酮體等毒性物質(zhì)對心肌的毒害作用并且加速ATP的生成速度。 鑒于曲美他嗪和左卡尼汀在治療心肌缺血方面的互補作用，將其聯(lián)合用藥即復(fù)方曲美他嗪，觀察其對急性心肌缺血的防治作用成為本課題的研究內(nèi)容。 整個實驗分為四部分： 第一部分：曲美他嗪、左卡尼汀單用和兩藥不同配比組成復(fù)方對大

7、鼠急性心肌缺血的保護作用 1．選擇體重在200±20克SD大鼠100只隨機分成5組每組20只，用結(jié)扎冠狀動脈前降支的方法造成急性心肌缺血模型，結(jié)扎前30分鐘經(jīng)腹腔分別注射生理鹽水、曲美他嗪1、3、6、9mg/kg，結(jié)扎180分鐘后處死動物取出心臟做壞死心肌組織定量學(xué)檢查(NBT染色)。 結(jié)果顯示：曲美他嗪單用腹腔注射對大鼠急性心肌缺血有顯著的保護作用且量-效關(guān)系較好 2．選擇體重在200±20克SD大鼠100只隨

8、機分成5組每組20只，用結(jié)扎冠狀動脈前降支的方法造成急性心肌缺血模型，結(jié)扎前30分鐘經(jīng)腹腔分別注射生理鹽水、左卡尼汀100、300、600、900mg/kg，結(jié)扎180分鐘后處死動物取出心臟做壞死心肌組織學(xué)定量檢查(NBT染色)。 結(jié)果顯示：左卡尼汀單用腹腔注射對大鼠急性心肌缺血有保護作用，但效果不如曲美他嗪單用好。 3．選擇體重在200±20克SD大鼠120只隨機分成6組每組20只，用結(jié)扎冠狀動脈前降支的方法造成急性心

9、肌缺血模型，結(jié)扎前30分鐘經(jīng)腹腔分別注射生理鹽水、曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀3＋100、3＋300、3＋600、1＋300、6＋300mg/kg，結(jié)扎180分鐘后處死動物取出心臟做壞死心肌組織學(xué)定量檢查(NBT染色)。 結(jié)果顯示：曲美他嗪與左卡尼汀聯(lián)合用藥的最佳配比是曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀3mg/kg＋600mg/kg，即：曲美他嗪與左卡尼汀搭配的比例為1：200。 第二部分：復(fù)方曲美他嗪對大鼠急性心肌缺血的預(yù)防和治療作用

10、 選擇體重在200±20克SD大鼠160只，根據(jù)篩選最佳配比為曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀(3mg/kg+600mg/kg)，在此劑量向下設(shè)兩個劑量組，即：曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀(1mg/kg+200mg/kg、0.3mg/kg+60mg/kg)，另設(shè)溶劑對照組，預(yù)防和治療實驗共8個組。結(jié)扎冠狀動脈前降支的方法造成急性心肌缺血模型，預(yù)防給藥在結(jié)扎前30分鐘；治療給藥在結(jié)扎后5分鐘內(nèi)。結(jié)扎180分鐘后處死動物取出心臟做壞死心肌組織學(xué)定量檢查(NB

11、T染色)。 結(jié)果顯示：復(fù)方曲美他嗪小劑量(0.3mg/kg＋60mg/kg)、中劑量(1mg/kg＋200mg/kg)和高劑量(3mg/kg＋600mg/kg)對大鼠急性心肌缺血均有較好的預(yù)防和治療作用，并顯示較好的量-效關(guān)系。 第三部分：復(fù)方曲美他嗪對麻醉Beagle犬急性心肌缺血的影響 按曲美他嗪：左卡尼汀=1：200的比例分設(shè)溶劑對照組，美他嗪聯(lián)合左卡尼汀(0.1+20 mg/kg、0.3+60 mg/kg

12、m、1+200 mg/kg)三個劑量組，隨后增加了曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀(3＋600 mg/kg)一組做為高劑量組，復(fù)方丹香注射液適應(yīng)癥與受試藥物相似作為陽性對照。選擇體重8～9 kg Beagle犬36條，共6組，每組6條。用冠狀動脈前降支結(jié)扎致Beagle犬急性心肌缺血模型，觀察復(fù)方曲美他嗪靜脈注射給藥對麻醉開胸犬急性心肌損傷的保護作用。 結(jié)果顯示：通過心外膜電圖檢測、組織定量學(xué)檢測和心肌酶學(xué)檢測顯示復(fù)方曲美他嗪靜脈注射給藥對

13、冠狀動脈前降支結(jié)扎所致的急性心肌缺血有較好的保護作用，并顯示有較好的量-效關(guān)系。 第四部分：復(fù)方曲美他嗪對麻醉Beagle犬血流動力學(xué)及心肌耗氧量的影響 按曲美他嗪：左卡尼汀=1：200的比例分設(shè)溶劑對照組，曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀(0.3+60 mg/kg、1+200 mg/kg、3+600 mg/kg)三個劑量組，復(fù)方丹香注射液適應(yīng)癥與受試藥物相似作為陽性對照。選擇體重8～9 kg Beagle犬30條，共5組，每組6條

14、。麻醉犬開胸，股動脈插管測動脈血壓，從心尖部位插管到左心室測左心室功能，頸靜脈插管到冠狀靜脈竇取血進行血氣分析；超聲血流量儀測冠狀動脈和主動脈血流量。測完基礎(chǔ)值后靜脈注射給藥，分別記錄30、60、90和120分鐘數(shù)據(jù)。根據(jù)動脈及冠狀靜脈竇血氧飽和度計算心肌耗氧量和心肌對氧的攝取率，根據(jù)冠狀動脈流量和心輸出量計算冠狀動脈阻力和外周血管阻力。 結(jié)果顯示：復(fù)方曲美他嗪可減慢心率、降低血壓和左心室收縮壓、降低心輸出量和冠狀動脈血流量，不