中國東北地區(qū)癲癇患者卡馬西平不良反應易感基因篩查及與不良反應相關性的研究.pdf

1、目的
　　卡馬西平（carbamazepine，CBZ）是一種廣譜抗癲癇藥，對全身大發(fā)作和部分性發(fā)作療效較好。該藥有效濃度范圍窄、服藥周期長、個體差異大。在全面深入地分析了CBZ的藥效學和藥動學作用途徑及特點后，本研究選取與CBZ藥動學、藥效學及不良反應、嚴重不良反應可能相關的基因(HLA、ABCB1、EPHX1、FAS、SCN1A、CYP3A4、MICA和BAG6)，分析候選基因多態(tài)性對CBZ血藥濃度的影響;其次，進一步分析候選

2、基因多態(tài)性與CBZ不良反應、嚴重不良反應的相關性;首次在中國東北地區(qū)漢族人群中驗證HLA-B*1502與CBZ-SJS/TEN的相關性，探索CBZ個體差異的分子機制，為進一步制定CBZ個體化用藥方案提供重要的參考依據。
　　方法
　　1、CBZ藥動學/藥效學通路基因多態(tài)性與CBZ血藥濃度的相關性
　　本研究的第一部分中，我們分別搜集CBZ耐受病例200例（CBZ-耐受）、CBZ不良反應病例102例(CBZ-ADR)。分

3、別建立PCR-RFLP和PCR-測序方法，對ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A等基因10個SNP位點進行基因分型。采用SPSS統(tǒng)計軟件，分析并比較所有病例資料各基因型的

4、分布特點，研究CBZ藥動學/藥效學通路基因多態(tài)性與CBZ血藥濃度的相關性。
　　2、CBZ不良反應及嚴重不良反應分子機制的研究
　　本研究的第二部分中，我們搜集CBZ嚴重不良反應(CBZ-SJS/TEN)病例35例，CBZ-耐受和CBZ-ADR病例同“第二部分”。研究CBZ藥動學/藥效學通路ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、EPHX1c.

5、416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A基因多態(tài)性與CBZ-ADR、CBZ-SJS/TEN的相關性。采用PCR-SBT方法，對CBZ-耐受及CBZ-SJS/TEN組病例HLA基因的-A、-B、-C、-DQB1和-DRB1位點進行檢測，分析HLA基因與CBZ-SJS/TEN的相關性。
　　結果
　　

6、1、CBZ藥動學/藥效學通路基因多態(tài)性與CBZ血藥濃度的相關性
　　CBZ-耐受和CBZ-ADR患者中，ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B和MICAg.31387967G＞C基因，不同基因型間CBZ血藥濃度和CBZ劑量標準化濃度均無顯著性差異(P＞0.05);與ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/

7、A、EPHX1c.416A＞G和BAGc.2617-47G＞A野生純合型比較，攜帶上述基因突變純合型的CBZ-耐受和CBZ-ADR患者，CBZ血藥濃度和CBZ劑量標準化濃度均呈現升高趨勢，但差異不顯著（P＞0.05）。
　　2、CBZ不良反應及嚴重不良反應分子機制的研究
　　與CBZ-耐受患者比較，CBZ-ADR患者ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.3

8、1387967G＞C等位基因及基因型頻率均存在顯著性差異（P＜0.05）;與CBZ-耐受患者比較，CBZ-ADR患者ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、CYP3A4*18B和BAGc.2617-47G＞A等位基因及基因型頻率均無顯著性差異(P＞0.05)。
　　在中國東北地區(qū)漢族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502與CBZ-SJS/

9、TEN高度相關（P＜0.01）;在CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502陽性率僅為22.9％，遠低于中國其它地區(qū)漢族人群結果。在中國東北地區(qū)漢族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-A*3101與CBZ-SJS/TEN不相關（P＞0.05），該結果與高加索、日裔人群的結果存在差異。
　　與CBZ-耐受患者比較，CBZ-SJS/TEN患者ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.343

10、5C＞T、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A等位基因和基因型分布頻率無顯著差異（P＞0.05）;與CBZ-耐受患者比較，CBZ-SJS/TEN患者EPHX1c.337T＞C等位基因和基因型分布頻率有顯著性差異(P＜0.05)。
　　結論
　　1、ABCB1c.2677G＞T/A

11、、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C基因多態(tài)性與CBZ-ADR具有相關性;ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C突變可能是導致CBZ-ADR的危險因素。
　　2、在中國東北地區(qū)漢族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502與CBZ-SJS/TEN高度相關（P＜0.01）;