心肌致密化不全患者臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)分析及候選基因突變篩查.pdf

1、一、心肌致密化不全患者臨床特點(diǎn)分析
　　 【背景】心肌致密化不全(Left Ventricular Noncompaction，LVNC)又稱海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)，其主要特點(diǎn)是粗大的網(wǎng)狀肌小梁和與左心室腔交通的深陷的小梁間隱窩。臨床上主要表現(xiàn)為心衰、心律失常和栓塞事件。過去認(rèn)為該疾病預(yù)后不良，但近期研究有不同的觀點(diǎn)。
　　 【目的】收集LVNC患者的臨床資料，對(duì)心肌致密化不全患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)LVNC

2、的預(yù)后以及影響預(yù)后的因素作出初步的分析。
　　 【方法】收集112例LVNC患者的臨床資料，對(duì)其發(fā)病特點(diǎn)和臨床特點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)，并進(jìn)行隨訪和觀察，分析影響LVNC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。
　　 【結(jié)果】LVNC患者最常見的起病癥狀是心力衰竭、心律失常、胸痛和暈厥；15％的患者為家族性發(fā)??；12.5%的患者伴有CK升高；97%的患者存在不同程度的心電圖異常：95例伴ST-T改變(85%),40例有異常Q波(36%)，三度或高度房室

3、阻滯9例(8%)，房顫23例(21%)，預(yù)激綜合征患者5例(4%)，非持續(xù)性室性心動(dòng)過速35例(31%)，持續(xù)性室性心動(dòng)過速10例(9%)，室顫6例(5%)；合并肥厚型心肌病4例，合并限制型心肌病3例；8例植入永久起搏器,3例行心臟再同步化治療(CRT),3例植入ICD，1例植入CRT-D;92%的患者LVEF減低；90%的患者接受了抗心衰治療；平均隨訪1.7±1.2年，15例接受了原位心臟移植術(shù)，15例死亡（其中心源性死亡14例），2

4、0例發(fā)生了心源性再住院(17.86%)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡是預(yù)后的影響因素；BMI(HazardRatio=0.841，95%CI0.731-0.967，P=0.015)、心衰分期(HazardRatio=3.720,95%CI:1.225-11.299,P=0.020)和Cr(LogCr的HazardRatio=15.829,95%CI1.570-159.582，P=0.019)是預(yù)后的獨(dú)立

5、預(yù)測(cè)因子。
　　 【結(jié)論】LVNC的臨床表現(xiàn)差異性很大，心衰是最主要的臨床癥狀，部分患者可合并肥厚型心肌病和限制型心肌??；LVNC預(yù)后好于預(yù)期。BMI、心衰分期、LogCr是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，發(fā)病年齡可能是死亡的保護(hù)性因素。隨著發(fā)病年齡、BMI增加，死亡率下降；隨著心衰分期和血肌酐上升，死亡率增加。
　　 二、心肌致密化不全患者影像學(xué)特點(diǎn)分析
　　 【背景】心肌致密化不全(LVNC)是一種先天性心肌發(fā)育的停滯，

6、但無(wú)論是組織學(xué)還是遺傳學(xué)方面，都沒有非常特異的表現(xiàn)。目前的診斷主要依靠影像學(xué)，對(duì)于診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在諸多爭(zhēng)論。
　　 【目的】通過對(duì)比影像學(xué)不同時(shí)相、不同方法之間測(cè)量的差異與關(guān)聯(lián)，提出對(duì)LVNC診斷體系和評(píng)價(jià)體系的改良；進(jìn)一步探索LVNC的發(fā)病機(jī)制。
　　 【方法】入選自2009年1月至2010年8月經(jīng)超聲心動(dòng)圖和心臟核磁共振成像(CMR)均確診為L(zhǎng)VNC的患者，用標(biāo)準(zhǔn)的17節(jié)段法對(duì)38例患者的超聲心動(dòng)圖圖像、52例患者的

7、CMR圖像和19例患者的同位素靜息心肌灌注顯像及代謝顯像進(jìn)行了分析。在超聲心動(dòng)圖圖像的收縮期和舒張期、CMR舒張期分別測(cè)量受累節(jié)段心肌非致密層(N)與致密層(C)厚度并計(jì)算其比值(N/C)；對(duì)室壁運(yùn)動(dòng)、延遲增強(qiáng)、靜息心肌灌注及心肌代謝顯像放射性減低的程度進(jìn)行逐一評(píng)分，并計(jì)算每例患者17各節(jié)段的得分總和，得出靜息心肌灌注顯像評(píng)分(R-Score)、心肌代謝顯像評(píng)分(G-Score)、延遲強(qiáng)化評(píng)分(E-Score)及室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分(Mo-Sc

8、ore)，從臨床患者的角度進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　 【結(jié)果】在38例LVNC患者中，超聲心動(dòng)圖收縮末期與舒張末期測(cè)量N/C比值和C值絕對(duì)值均具有良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)分別為0.767(P＜0.0001)和0.866(P＜0.0001)；在646個(gè)心肌節(jié)段中，超聲心動(dòng)圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于收縮期和舒張期判斷受累節(jié)段的一致性良好，Kappa系數(shù)為0.9414(95%CI0.9139-0.9688);超聲心動(dòng)圖測(cè)定的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和

9、NT-proBNP與受累節(jié)段的N/C比值均值、致密層厚度均值、受累節(jié)段數(shù)目均無(wú)顯著相關(guān)性（收縮期和舒張期一致）。經(jīng)CMR測(cè)定的LVEF與17個(gè)節(jié)段的致密層厚度均值(Mean-C)、受累節(jié)段的致密層厚度均值(Mean-CC)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)性；LVEF與受累節(jié)段的N/C均值(Mean-N/C)呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.306(P＜0.05)；LVEF與受累節(jié)段的數(shù)目呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.321(P＜0.05)；NT-proBNP與M

10、ean-C、Mean-CC、Mean-N/C以及受累節(jié)段的數(shù)目均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性；在CMR分析的884個(gè)節(jié)段中，受累節(jié)段致密層厚度均值為4.41±1.14mm;未受累致密層厚度均值為7.74±3.03mm，兩者具有顯著性差異(P＜0.0001);C值與同節(jié)段N/C比值呈現(xiàn)出顯著負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為-0.562，P＜0.0001)；C（受累節(jié)段的致密層心肌厚度）/Cn（相鄰節(jié)段的非受累節(jié)段致密層心肌厚度）≤0.60和C/C2（節(jié)段2的致

11、密層心肌厚度）≤0.60作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性分別為90.38%和92.31%；超聲心動(dòng)圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)(收縮期N/C比值＞2)和CMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)（舒張期N/C比值＞2）判斷心肌節(jié)段是否受累的一致性欠佳，Kappa系數(shù)為0.2928(95%CI:0.2332-0.3523)。19例LVNC患者（323個(gè)心肌節(jié)段）中有55個(gè)節(jié)段(17.03%)存在灌注減低,55個(gè)節(jié)段(17.03%)存在代謝減低；灌注/代謝均正常的節(jié)段255個(gè)(78.95)，灌

12、注/代謝匹配的節(jié)段32個(gè)(9.91%)，灌注減低＞代謝減低的節(jié)段23個(gè)(7.12%)，灌注減低＜代謝減低的節(jié)段13個(gè)(4.02%)。在19例LVNC患者的323個(gè)心肌節(jié)段經(jīng)CMR測(cè)量的N/C比值與靜息心肌灌注顯像減低呈顯著正相關(guān)(P=0.004)，N/C比值與糖負(fù)荷心肌代謝顯像減低之間相關(guān)性未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.051)；CMR測(cè)量的C值與靜息心肌灌注顯像減低及心肌代謝顯像減低均呈現(xiàn)出顯著負(fù)相關(guān)（P值分別為＜0.0001和0.00

13、1）；延遲強(qiáng)化與靜息心肌灌注減低及心肌代謝減低之間也呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(P值均＜0.0001)；LVNC患者的R-Score與E-Score之間、G-Score與E-Score之間均表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正相關(guān)(P＜0.05)；R-Score與G-Score之間存在有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的正相關(guān)(P＜0.01)；LVEF與R-Score之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的負(fù)相關(guān)(0.038)。
　　 【結(jié)論】超聲心動(dòng)圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)用于收縮期和舒張期診斷心

14、肌節(jié)段是否受累的一致性良好；超聲心動(dòng)圖和CMR現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷心肌節(jié)段是否受累的一致性欠佳；LVNC受累節(jié)段的C值的平均值顯著低于非受累節(jié)段C值的平均值；C值與同節(jié)段N/C比值呈現(xiàn)出顯著負(fù)相關(guān)；致密層心肌厚度絕對(duì)值的減低有可能成為一項(xiàng)輔助的LVNC診斷指標(biāo)；LVNC患者存在部分節(jié)段心肌缺血，可能與微循環(huán)功能障礙有關(guān)。
　　 三、左室心肌致密化不全患者M(jìn)YH7、ACTC1及TAZ/G4.5基因突變篩查
　　 【背景】LV

15、NC有家族發(fā)病傾向，但并非單一遺傳學(xué)背景，且散發(fā)病例比例較高。LVNC具有顯著的遺傳異質(zhì)性，盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因與之相關(guān)但均不具有特異性，多數(shù)致病基因在其他類型的心肌病或神經(jīng)肌肉疾病(NMDs)中也有報(bào)道。已經(jīng)報(bào)道的致病基因中，MYH7（編碼β-肌球蛋白重鏈）、ACTC1（編碼α-肌動(dòng)蛋白）和TAZ/G4.5基因突變的報(bào)道最為多見。
　　 【目的】在中國(guó)漢族人群的LVNC患者中對(duì)MYH7、ACTC1和TAZ/G4.5基因進(jìn)行致病

16、基因的篩查，與國(guó)外不同種族的基因突變位點(diǎn)及臨床表現(xiàn)進(jìn)行比較。
　　 【方法】采集57例無(wú)血緣關(guān)系的、確診為L(zhǎng)VNC患者（男性45例，女性12例）外周靜脈血標(biāo)本，提取基因組DNA，對(duì)MYH7、ACTC1和TAZ/G4.5進(jìn)行直接測(cè)序。以100例健康志愿者作為對(duì)照組。
　　 【結(jié)果】在MYH7的編碼區(qū)共發(fā)現(xiàn)9個(gè)變異位點(diǎn)中，包含了4個(gè)已知的SNP位點(diǎn)(rs2069540、rs2069542、rs7157716、rs372982

17、1)，以及c.1699C＞T、c.4806C＞T、c.4872G＞A、c.5329G＞A，c.5421C＞T5個(gè)新的雜和基因突變位點(diǎn)（100例正常健康對(duì)照中均未發(fā)現(xiàn)該點(diǎn)的變異）。其中有2個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)：c.1699C＞T(Arg567Cys)位于MYH7第16號(hào)外顯子，C＞T的突變導(dǎo)致了第567氨基酸由原來(lái)的精氨酸(Arg)變成了半胱氨酸(Cys)；c.5329G＞A(Ala1777Thr)位于MYH7的第37號(hào)外顯子，G＞A的堿基突變

18、導(dǎo)致了第1777氨基酸密碼子的錯(cuò)義突變，所編碼的氨基酸由原來(lái)的丙氨酸(Ala)變成了蘇氨酸(Thr)。其余3個(gè)位點(diǎn)為同義突變，分別位于的34號(hào)和37號(hào)外顯子，沒有造成氨基酸序列的改變。共有4例患者攜帶了上述5個(gè)基因突變位點(diǎn)，其中有1例患者攜帶了2個(gè)同義突變。4例患者發(fā)病年齡均較早，平均年齡20.75歲,3例有明確家族史。目前，文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)上述5個(gè)突變位點(diǎn)的相關(guān)報(bào)道。
　　 【結(jié)論】在57例無(wú)血緣關(guān)系的LVNC先證者中進(jìn)行了