HLA-DRB1、DQB1多態(tài)性與腫瘤化療副損傷的關(guān)聯(lián).pdf

1、化療是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段對(duì)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用，是目前腫瘤治療中最常用的手段之一。同時(shí)，化療藥物的副損傷也較大，其在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，又殺傷正常組織的細(xì)胞，因而會(huì)對(duì)組織器官造成損害，使病人因惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、食欲不振、白細(xì)胞減少和血小板下降等副作用而無(wú)法堅(jiān)持治完全療程，其發(fā)生發(fā)展涉及到多器官多組織。 現(xiàn)今腫瘤化療中

2、多采用“標(biāo)準(zhǔn)化療”的方式，這種方法是按照腫瘤發(fā)生的部位來選擇化療藥物的。但腫瘤本身以及不同病人之間存在異質(zhì)性，常會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)化療”的敏感性和毒副作用差異很大。同一個(gè)人，某些化療藥物會(huì)對(duì)其有很好的療效，毒副作用小；而另一些藥物則對(duì)其療效差，毒副作用強(qiáng)，甚至于有些藥物對(duì)有些人是致死性的?！皹?biāo)準(zhǔn)化療”存在很大的局限性，因此，以藥物基因組學(xué)為指導(dǎo)，認(rèn)識(shí)個(gè)體基因的差異——遺傳多態(tài)性，對(duì)開展腫瘤個(gè)體化的藥物治療具有重要的臨床意義。遺傳多態(tài)性是

3、藥物反應(yīng)中個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)，通過識(shí)別特定的多態(tài)基因型與藥物療效及毒性的關(guān)系，可為個(gè)體化治療提供依據(jù)。隨著對(duì)腫瘤化療藥物的研究，人們發(fā)現(xiàn)一些藥物的療效和毒副作用和一些基因位點(diǎn)緊密相關(guān)，其機(jī)理往往是若干位點(diǎn)的變化使藥物代謝基因的活性下降，有些則直接造成該基因活性的喪失，從而使藥物代謝產(chǎn)生障礙并引起一系列嚴(yán)重的化療毒副反應(yīng)。如與腫瘤化療藥物代謝相關(guān)的二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，是一種主要參與嘧啶分解代謝的酶，是常用化療藥物5．氟尿嘧啶(5-F

4、U)體內(nèi)代謝的限速酶，在5-FU分解代謝中起關(guān)鍵作用。DPD基因第14內(nèi)含子的第1個(gè)堿基由G變?yōu)锳將會(huì)引起mRNA剪切變化，使該酶失活，進(jìn)而影響5-FU這種藥物的分解代謝，造成治療過程中有毒藥物在體內(nèi)的積累，引起嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。該基因突變型的癌癥患者接受5-氟尿嘧啶治療即會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的毒副作用甚至死亡。正因?yàn)槿绱?，如果能?duì)這些相關(guān)基因位點(diǎn)多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，預(yù)判藥物對(duì)病人產(chǎn)生的效果及不良作用，實(shí)現(xiàn)化療的針對(duì)性用藥，就能從根本上緩解腫瘤患者的痛

5、苦，改善病人的生存質(zhì)量，并提高其在化療過程中的生存概率。 HLA是人主要組織相容性抗原，由于它是首次在白細(xì)胞表面表現(xiàn)故被稱為人白細(xì)胞抗原，編碼HLA的基因群稱為HLA復(fù)合體，位于人6號(hào)染色體短臂，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的具有高度多基因性和多態(tài)性的最復(fù)雜的基因群，有224個(gè)基因座位，1029個(gè)等位基因。對(duì)HLA的研究于人類具有重要的意義，如特定HLA抗原型別與疾病有一定的相關(guān)性，其中HLA-DRB1、DQB1抗原表達(dá)異?？梢越閷?dǎo)腫瘤的發(fā)生

6、發(fā)展，是人類最復(fù)雜的遺傳系統(tǒng)，最具遺傳多態(tài)性，不同人種、不同個(gè)體、不同腫瘤的情況各異。但至今尚未有HLA-DRB1、DQB1多態(tài)性與腫瘤化療副損傷的關(guān)聯(lián)的研究報(bào)道。 目的：本實(shí)驗(yàn)通過不同腫瘤患者在化療前和化療結(jié)束時(shí)血液、生化檢驗(yàn)指標(biāo)的變化，以及其與HLA-DRB1、DQB1多態(tài)性的關(guān)聯(lián)，以期找到腫瘤化療副損傷的相關(guān)的基因。 方法：選取24例惡性腫瘤病人(肝癌、肺癌、大腸癌)，均除外高血壓、糖尿病、腎功能不全、心臟病等疾病

7、。提取各病例患者的DNA，以多聚酶鏈反應(yīng)．序列特異性引物(PCR-SSP)法檢測(cè)其HLA-DRB1、DQB1的多態(tài)性。同時(shí)檢測(cè)腫瘤患者化療前和化療結(jié)束時(shí)的各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)，包括hs-CRP、WBC、NEUT＃、LYM＃、MO＃、RBC、HGB、PLT、TBA、TBA、DBIL、TP、ALB、ALT、AST、ALP、GGT、GLU、Urea、CR、UA、Ca2+、Mg2+、P3+、K+、Na+、Cl-等多項(xiàng)。全部數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟

8、件進(jìn)行處理，分析化療前和化療結(jié)束時(shí)各檢驗(yàn)指標(biāo)變化與HLA-DRB1、DQB1多態(tài)性的(非)線性關(guān)系。 結(jié)果：hs-CRP、WBC、NEUT＃、MO＃、TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、GGT、GLU、Urea、CR、Na+、Cr-化療結(jié)束時(shí)較化療前顯著升高；LXM＃、RBC、HGB、PLT、TBA、TP、ALB、UA、ca2+、Mg2+、P3+化療結(jié)束時(shí)較化療前顯著降低(P<0.05)。 Urea的升高與HLA

9、-DQB1*05有相關(guān)性；hs-CRP的升高與HLA-DQB1*02有相關(guān)性；TBIL的升高與HLA-DQB1*02有相關(guān)性：DBIL的升高與HLA-DQB1*02有相關(guān)性；TP的降低與HLA-DQB1*02有相關(guān)性；PLT的降低與HLA-DOB 1*02有相關(guān)性，升高與HLA-DRB1*12有相關(guān)性；TBA的降低與HLA-DRB1*08有相關(guān)性，升高與HLA-DRB1*15有相關(guān)性：Ca2+的降低與HLA-DOB1*02有相關(guān)性：Cl

10、-的升高與HLA-DQB1*05和HLA-DRB1*07有相關(guān)性；Na+的升高與HLA-DRB1*08有相關(guān)性;GGT的升高與HLA-DRB1*15有相關(guān)性。 結(jié)論： 1、Urea，hs-CRP、DBIL，TBIL、TP、PLT，TBA，Ca2+、Cl-，Na+、GGT是化療損傷的敏感因子，且它們的變化與HLA-DQB1*02*05和HLA-DRB1*07*08*12*15等位基因具有相關(guān)性； 2、腫瘤化療對(duì)各種